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Dexdor®
Orion Pharma AG

Zusammensetzung

Wirkstoff: Dexmedetomidinum ut Dexmedetomidini hydrochloridum.
Hilfsstoffe: Natriumchlorid, Wasser zu Injektionszwecken.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Infusionskonzentrat.
1 Ampulle zu 2 ml enthält 200 µg Dexmedetomidin-Base.
1 Durchstechflasche zu 4 ml enthält 400 µg Dexmedetomidin-Base.
1 Durchstechflasche zu 10 ml enthält 1 mg Dexmedetomidin-Base.
Das Infusionskonzentrat ist eine sterile, klare, farblose Lösung für die intravenöse Applikation nach Verdünnung. Die Konzentration der fertigen Lösung nach der Verdünnung beträgt 4 µg/ml bzw. 8 µg/ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Für die Sedierung erwachsener, intensivmedizinisch behandelter Patienten, die eine Sedierungstiefe benötigen, die ein Erwecken durch verbale Stimulation noch erlaubt (dies entspricht einer Klassifikation von 0 bis -3 nach der Richmond Agitation-Sedation Scale [RASS]).
Dexdor darf nur bei Erwachsenen (älter als 18 Jahre) angewendet werden.

Dosierung/Anwendung

Nur zur Anwendung im stationären Bereich. Die Anwendung von Dexdor muss durch Ärzte/medizinisches Fachpersonal erfolgen, die für das Management von intensivmedizinisch behandelten Patienten qualifiziert sind.
Dosierung
Patienten, die bereits intubiert und sediert sind, können mit einer anfänglichen Infusionsrate von 0,7 µg/kg/h auf Dexdor umgestellt werden. Die Dosierung kann danach schrittweise im Dosierungsbereich von 0,2 bis 1,4 µg/kg/h eingestellt werden, bis die gewünschte Sedation erreicht ist. Für hämodynamisch instabile Patienten oder Patienten in reduziertem Allgemeinzustand sollte eine niedrigere initiale Infusionsgeschwindigkeit in Betracht gezogen werden.
Bitte beachten Sie, dass Dexmedetomidin stark wirksam ist und die Infusionsraten pro Stunde angegeben sind. Nach Dosisanpassung dauert es mehrere Stunden, bis der neue Gleichgewichtszustand (steady state) erreicht worden ist.
Die Maximaldosis von 1,4 µg/kg/h sollte nicht überschritten werden. Patienten bei denen keine adäquate Sedierungstiefe mit der Höchstdosis Dexdor erreicht werden kann, sollten auf ein anderes Sedativum umgestellt werden.
Die Anwendung einer Aufsättigungsdosis (Bolus) von Dexdor wird nicht empfohlen und ist mit vermehrten Nebenwirkungen verbunden. Nach Bedarf können Propofol oder Midazolam verabreicht werden bis Dexdor klinische Wirkung zeigt.
Es liegen keine Erfahrungen zur Anwendung von Dexdor über einen Zeitraum von 14 Tagen hinaus vor. Die Anwendung von Dexdor über diesen Zeitraum hinaus sollte regelmässig neu bewertet werden.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Ältere Patienten
Normalerweise ist bei älteren Patienten keine Anpassung der Dosierung nötig.
Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz
Normalerweise ist bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz keine Anpassung der Dosierung nötig.
Patienten mit Leberinsuffizienz
Dexdor wird in der Leber metabolisiert und sollte daher bei Patienten mit Leberinsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden. Es sollte eine reduzierte Erhaltungsdosis in Betracht gezogen werden.
Pädiatrie
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dexdor bei Kindern und Jugendlichen von 0 bis 18 Jahren wurde nicht geprüft.
Dexdor darf nur bei Erwachsenen (älter als 18 Jahre) angewendet werden.
Anwendung
Dexdor sollte von Fachpersonen angewendet werden, die in der Betreuung von Patienten auf der Intensivpflege geschult sind. Dexdor darf nur als verdünnte, intravenöse Infusion und nur mit einem kontrollierten Infusionsgerät angewendet werden.
Dexdor kann mit Glucose 5%, Ringerlösung, Mannitollösung 15% oder Natriumchloridlösung 0,9% verdünnt werden, um die gewünschten Konzentrationen von 4 µg/ml bzw. 8 µg/ml vor der Verabreichung zu erreichen. Bitte beachten Sie die «Hinweise zur Handhabung».
Die Ampullen und Durchstechflaschen sind nur für den Gebrauch bei einem einzelnen Patienten vorgesehen.

Kontraindikationen

Dexmedetomidin darf nicht angewendet werden bei:
·Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.
·Fortgeschrittenem Herzblock (Grad 2 oder 3) bei Patienten ohne Herzschrittmacher.
·Unkontrollierter arterieller Hypotonie.
·Ausgeprägter Bradykardie.
·Akuten zerebrovaskulären Ereignissen.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Dexdor ist für den intensivmedizinischen Einsatz vorgesehen. Die Anwendung in anderen Situationen wird nicht empfohlen. Bei allen Patienten sollte während der Infusion von Dexdor eine kontinuierliche kardiale Überwachung erfolgen. Bei nicht intubierten Patienten muss die Atmung wegen des Risikos einer Atemdepression bis hinzu Apnoe überwacht werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Dexdor soll nicht als induzierende Substanz für die Intubation oder zur Sedierung von muskelrelaxierten Patienten eingesetzt werden.
Dexdor senkt die Herzfrequenz und den Blutdruck über eine zentrale Sympatholyse, ruft in höheren Konzentrationen jedoch eine periphere Vasokonstriktion hervor, die zu einer Hypertonie führt (siehe «Pharmakodynamik»). Dexdor bewirkt normalerweise keine tiefe Sedierung und die Patienten sind leicht aufweckbar. Dexdor eignet sich daher nicht für die Anwendung bei Patienten, die dieses Wirkprofil nicht vertragen, zum Beispiel Patienten, die eine anhaltende tiefe Sedierung benötigen oder Patienten mit schwerer kardiovaskulärer Instabilität.
Da Dexdor nicht als Aufsättigungs- oder Bolusdosis gegeben werden soll, ist durch den Anwender ein alternatives Sedativum zur akuten Kontrolle von Agitiertheit oder zur Verabreichung während medizinischer Massnahmen bereit zu halten; dies gilt insbesondere in den ersten Stunden der Behandlung.
Vorsicht ist bei der Anwendung von Dexmedetomidin bei Patienten mit vorbestehender Bradykardie geboten. Daten zu den Wirkungen von Dexdor bei Patienten mit einer Herzfrequenz <60/min sind äusserst begrenzt, daher ist bei solchen Patienten besondere Sorgfalt erforderlich. Eine Bradykardie erfordert normalerweise keine Behandlung, spricht aber gemeinhin im Bedarfsfall auf Anticholinergika oder eine Dosisreduktion an. Patienten in gutem körperlichen Zustand mit niedriger Ruheherzfrequenz können besonders empfindlich auf die bradykarden Wirkungen von Alpha-2-Rezeptoragonisten reagieren und es wurden Fälle eines vorübergehenden Sinusarrests berichtet.
Die blutdrucksenkenden Wirkungen von Dexdor können vor allem für Patienten mit vorbestehender Hypotonie (insbesondere wenn diese nicht auf Vasopressoren anspricht), Hypovolämie, chronischer Hypotonie oder mit reduzierten funktionellen Reserven von Relevanz sein - beispielsweise Patienten mit schwerer ventrikulärer Dysfunktion und ältere Patienten - weshalb in diesen Fällen besondere Sorgfalt geboten ist (siehe «Kontraindikationen»). Ein Hypotonus erfordert normalerweise keine spezielle Behandlung, erforderlichenfalls sollten Anwender von Dexdor jedoch darauf vorbereitet sein, mit Dosisreduktion, Flüssigkeitsgabe und/oder der Gabe von Vasokonstriktoren zu intervenieren.
Vorsicht ist geboten bei Patienten mit eingeschränkter peripherer autonomer Aktivität (z.B. aufgrund einer Wirbelsäulenverletzung), die nach der erstmaligen Gabe von Dexdor ausgeprägte hämodynamische Veränderungen aufweisen können.
Eine vorübergehende Hypertonie wurde vornehmlich unter der Aufsättigungsdosis in Verbindung mit den peripheren vasokonstriktiven Wirkungen von Dexmedetomidin beobachtet; daher wird eine Aufsättigungsdosis nicht empfohlen. Eine Behandlung der Hypertonie war in der Regel nicht erforderlich, aber es kann eine Herabsetzung der kontinuierlichen Infusionsrate ratsam sein.
Eine lokale Vasokonstriktion bei höheren Konzentrationen kann bei Patienten mit ischämischer Herzkrankheit oder schwerer zerebrovaskulärer Erkrankung von grösserer Bedeutung sein, die deshalb engmaschig überwacht werden sollten. Eine Dosisreduktion oder Absetzen der Medikation ist bei Patienten in Betracht zu ziehen, die Zeichen einer myokardialen oder zerebralen Ischämie entwickeln.
Vorsicht ist geboten bei der Kombination von Dexmedetomidin mit anderen, sedativ oder kardiovaskulär wirksamen Substanzen, da sich die Wirkungen addieren können.
Manche mit Dexdor behandelte Patienten waren bei Stimulation aufweckbar und orientiert. Dies allein ist bei Fehlen anderer klinischer Zeichen und Symptome nicht als Zeichen mangelnder Wirksamkeit aufzufassen.
Vorsicht ist bei Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion geboten, da hohe Dosen das Risiko des Auftretens von Nebenwirkungen, Überdosierung oder verlängerter Wirkdauer aufgrund der reduzierten Clearance von Dexmedetomidin begünstigen.
Dexdor scheint keine antikonvulsive Wirkung zu besitzen und darf bei Status epilepticus nicht als alleinige Behandlung angewendet werden.
Die Erfahrungen mit Dexdor bei schweren neurologischen Störungen wie Kopfverletzungen und nach hirnchirugischen Eingriffen sind begrenzt. In diesen Fällen ist Vorsicht geboten, insbesondere wenn eine tiefe Sedierung erforderlich ist. Dexdor kann die zerebrale Durchblutung und den intrakraniellen Druck herabsetzen. Dies sollte bei der Wahl der Therapie berücksichtigt werden.
Alpha-2-Agonisten wurden selten mit Entzugsreaktionen nach abruptem Absetzen nach längerer Anwendung in Verbindung gebracht. Diese Möglichkeit sollte in Betracht gezogen werden, wenn der Patient kurz nach dem Absetzen von Dexmedetomidin Unruhe und eine Hypertonie entwickelt.
Es ist nicht bekannt, ob Dexmedetomidin in der Anwendung bei Personen mit einer Prädisposition zur malignen Hyperthermie sicher ist. Daher wird bei dieser Patientengruppe eine Anwendung nicht empfohlen. Bei anhaltendem Fieber unklarer Ursache sollte die Behandlung mit Dexdor beendet werden.

Interaktionen

Die gemeinsame Verabreichung von Dexdor mit Anästhetika, Sedativa, Hypnotika und Opioiden erhöht vermutlich die Wirkung dieser Arzneimittel, einschliesslich der sedierenden, anästhetischen und kardiorespiratorischen Effekte.
Eine Reduzierung der Dosis von Dexdor als Begleitmedikation der zusätzlich verabreichten Anästhetika, Sedativa, Hypnotika und Opioide aufgrund möglicher pharmakodynamischer Wechselwirkungen kann indiziert sein.
Die Hemmung von CYP-Enzymen, einschliesslich CYP2B6, durch Dexmedetomidin wurde in Studien mit inkubierten humanen Lebermikrosomen untersucht. In vitro-Studien lassen auf ein Interaktionspotential in vivo zwischen Dexmedetomidin und Substraten, die überwiegend über CYP2B6 metabolisiert werden, schliessen.
Induktion von Dexmedetomidin in vitro wurde für CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 und CYP3A4 beobachtet. Eine in vivo Induktion kann nicht ausgeschlossen werden. Die klinische Relevanz ist nicht bekannt.
Mögliche erhöhte hypotensive und bradykarde Wirkungen müssen bei Patienten, die Arzneimittel erhalten, die diese Wirkungen hervorrufen, beachtet werden.
Wechselwirkungsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft
Bisher liegen keine hinreichenden Erfahrungen mit der Anwendung von Dexmedetomidin bei Schwangeren vor.
Tierversuche deuten auf eine reproduktive Toxizität hin (siehe «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko für Menschen ist unbekannt. Dexdor sollte während der Schwangerschaft nur im Notfall verabreicht werden.
Stillzeit
Verfügbare Daten aus Tierversuchen zeigten, dass Dexmedetomidin oder seine Metaboliten in die Milch übergehen. (siehe «Präklinische Daten»). Risiken für Säuglinge können nicht ausgeschlossen werden. Die Entscheidung, ob das Stillen oder die Behandlung mit Dexdor eingestellt wird, muss unter Berücksichtigung der Vorteile des Stillens für das Kind und der Therapie für die Frau getroffen werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Nicht zutreffend.

Unerwünschte Wirkungen

In den doppelblinden Studien zur verlängerten Sedation waren die häufigsten unerwünschten Wirkungen bei einer Behandlung mit Dexdor: Bradykardie (24%), Hypotonie (22%), Tachykardie (15%), Hypertonie (12%).
Die in Tabelle 1 aufgelisteten unerwünschten Wirkungen sind eine Zusammenfassung gepoolter Daten aus klinischen Studien in der Intensivpflege bestehend aus 3137 randomisierten Patienten (1879 erhielten Dexmedetomidin, 864 ein wirksames Vergleichspräparat und 394 ein Placebo).
Die nachfolgend genannten Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 und <1/10), gelegentlich (≥1/1000 und <1/100), selten (≥1/10'000 und <1/1000) und sehr selten (<1/10'000).
Tabelle 1: Daten aus klinischen Studien
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Häufig: Hyperglykämie, Hypoglykämie.
Gelegentlich: Metabolische Azidose, Hypalbuminämie.
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: Agitiertheit.
Gelegentlich: Halluzinationen.
Herzerkrankungen
Sehr häufig: Bradykardie.
Häufig: Myokardischämie oder –infarkt, Tachykardie.
Gelegentlich: AV-Block I. Grades, herabgesetztes Herzminutenvolumen.
Gefässerkrankungen
Sehr häufig: Hypotonie, Hypertonie.
Erkrankung der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Häufig: Atemdepression.
Gelegentlich: Dyspnoe, Apnoe.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Mundtrockenheit.
Gelegentlich: Abdominale Distension.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Nicht bekannt: Polyurie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Entzugserscheinungen, Hyperthermie.
Gelegentlich: Unwirksamkeit des Arzneimittels, Durst.
Eine klinisch relevante Hypotonie oder Bradykardie muss entsprechend «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» behandelt werden.
Bei relativ gesunden Patienten, die nicht auf der Intensivstation behandelt wurden und denen Dexdor verabreicht wurde, waren Bradykardien gelegentlich Ursache eines Sinusarrest oder -pause. Die Symptome konnten durch Hochlagerung der Beine oder Gabe von Anticholinergika wie Atropin behoben werden. In Einzelfällen entwickelten Patienten mit einer vorbestehenden Bradykardie eine periodische Asystolie.
Hypertonie wurde mit der Gabe von Aufsättigungsdosen assoziiert. Diese Reaktion kann reduziert werden, indem keine Aufsättigungsdosis verabreicht oder die Infusionsgeschwindigkeit oder der Umfang der Aufsättigungsdosis reduziert wird.
Pädiatrie
Dexdor darf nur bei Erwachsenen (älter als 18 Jahre) angewendet werden.

Überdosierung

Es wurden mehrere Fälle von Überdosierungen von Dexmedetomidin sowohl in klinischen Studien als auch in Erfahrungsberichten beschrieben. Die gemeldeten höchsten Infusionsraten von Dexmedetomidin lagen in diesen Fällen bei 60 µg/kg/h über 36 Minuten bei einem 20 Monate alten Kind und 30 µg/kg/h über 15 Minuten bei einem erwachsenen Patienten. Zu den häufigsten Nebenwirkungen in Zusammenhang mit einer Überdosis gehörten in diesen Fällen Bradykardie, Hypotonie, übermässige Sedierung, Somnolenz und Herzstillstand.
Im Fall einer Überdosierung mit klinischen Symptomen sollte die Infusion von Dexdor reduziert oder eingestellt werden. Die vorwiegend erwarteten Effekte sind hauptsächlich kardiovaskulärer Natur, die gemäss klinischer Indikation symptomatisch behandelt werden sollten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei hohen Konzentrationen tritt Hypertonie möglicherweise häufiger auf als Hypotonie. In klinischen Studien waren Sinusarreste spontan reversibel oder sprachen auf eine Behandlung mit Anticholinergika wie Atropin an. Bei einzelnen Fällen von schwerer Überdosierung einhergehend mit einem Herzstillstand, waren Wiederbelebungsmassnahmen erforderlich.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: N05CM18
Wirkungsmechanismus
Dexmedetomidin ist ein in hohem Masse selektiver α2-Rezeptor-Agonist mit einer Vielzahl von pharmakodynamischen Eigenschaften. Es hat eine hohe sympatholytische Wirkung durch die reduzierte Freisetzung von Noradrenalin an den sympathischen Nervenenden. Die sedativen Effekte werden über eine reduzierte Aktivierung des Locus caeruleus, dem wichtigsten noradrenergen Kern im Hirnstamm, vermittelt.
Pharmakodynamik
Dexmedetomidin verfügt über eine analgetische und anästhetische/Analgetika-sparende Wirkung. Die kardiovaskuläre Wirkung ist abhängig von der Dosierung; bei niedrigeren Infusionsraten überwiegen die zentralen Effekte und führen zu einer gesenkten Herzfrequenz und einem gesenkten Blutdruck. Bei höheren Dosen dominiert die periphere vasokonstriktive Wirkung, die zu einem erhöhten systemischen Gefässwiderstand und Blutdruck führen, während die bradykarde Wirkung weiterhin verstärkt wird. Als Monotherapie bei gesunden Probanden angewendet weist Dexmedetomidin weitestgehend keine atemdepressive Wirkung auf.
In den beiden pivotalen Studien mit Sedation in der Intensivpflegestation bis zu 14 Tage wurde nach Einleitung der Sedation mit Propofol oder Midazolam randomisiert auf Dexmedetomidin oder die Kontrolle umgestellt. Der erste primäre Endpunkt war der Anteil der Zeit im erforderlichen Sedationsgrad (RASS 0 bis -3). Im Mittel betrug der Anteil 64,6% vs. 64,7% für Dexmedetomidin, resp. Propofol und 60,7% vs. 56,6% für Dexmedetomidin, resp. Midazolam. Diese Unterschiede waren statistisch nicht signifikant. Obwohl mehr Patienten in den Dexmedetomidin-Gruppen die Studien vorzeitig wegen ungenügender Wirksamkeit beendeten, waren die Studienabbrüche für alle Ursachen insgesamt nicht unterschiedlich im Vergleich mit Propofol oder Midazolam.
Der zweite primäre Endpunkt, die Dauer der mechanischen Beatmung, betrug im Mittel 96,5 Stunden für Dexmedetomidin vs. 117,5 Stunden für Propofol, resp. 123,0 Stunden für Dexmedetomidin vs. 164 Stunden für Midazolam, Diese Differenzen waren statistisch nicht signifikant und auf die Dauer des Aufenthaltes auf der Intensivstation oder der gesamten Hospitalisation hatten sie keinen Einfluss.
Im Vergleich zu beiden Arzneimitteln (Midazolam und Propofol) konnten die Patienten im Allgemeinen leichter geweckt werden, sie waren kooperativer und schneller in der Lage sich mitzuteilen, ob sie unter Schmerzen litten oder nicht. Mit Dexmedetomidin behandelte Patienten wiesen häufiger eine Hypotonie und Bradykardie, jedoch seltener eine Tachykardie auf, als Patienten, denen Midazolam verabreicht wurde, und häufiger eine Tachykardie und mit gleicher Häufigkeit eine Hypotonie auf, als mit Propofol behandelte Patienten.
In Placebo-kontrollierten Studien mit einer postoperativen, intensivmedizinisch behandelten Studienpopulation bis zu 24 Stunden, reduzierte Dexdor signifikant die Notwendigkeit einer Notfall-Medikation mit Sedativa (Midazolam oder Propofol) als auch mit Opioiden während der Sedierung.
Pädiatrie
Dexdor darf nur bei Erwachsenen (älter als 18 Jahre) angewendet werden.

Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Dexmedetomidin wurden gemäss einer kurzfristigen intravenösen Anwendung an gesunden, freiwilligen Probanden und einer langfristigen Infusion an einer intensivmedizinisch behandelten Population getestet.
Die Pharmakokinetik von Dexmedetomidin ist in einem Dosierungsbereich von 0,2 bis 1,4 µg/kg/h linear und Dexmedetomidin wird bei einer Behandlung von bis zu 14 Tagen nicht angereichert.
Distribution
Dexmedetomidin zeigt ein Zwei-Kompartiment-Dispositionsmodell. Bei gesunden Probanden weist es eine schnelle Verteilungsphase mit einem zentralen Schätzwert der Verteilungshalbwertzeit (t½α) von ca. 6 Minuten auf. Die Schätzung des mittleren Steady-state-Distributionsvolumens (Vss) beträgt etwa 1,16 bis 2,16 l/kg (90 bis 151 Liter).
Dexmedetomidin bindet zu 94% an Plasmaproteine. Die Plasmaproteinbindung erfolgt konstant über den Konzentrationsbereich von 0,85 bis 85 ng/ml. Dexmedetomidin bindet sowohl an humanes Serumalbumin als auch an Alpha-1-saures Glykoprotein, wobei das Serumalbumin das Hauptbindungsprotein von Dexmedetomidin im Plasma darstellt.
Metabolismus
Dexmedetomidin wird weitestgehend in der Leber metabolisiert. Es gibt drei Arten von metabolischen Initialreaktionen: direkte N-Glucuronidierung, direkte N-Methylierung und katalysierte Oxidation mit Cytochrom P450. Die am häufigsten im Blut vorkommenden Metaboliten von Dexmedetomidin sind zwei isomere N-Glucuronide. Der Metabolit H-1, N-Methyl-3-hydroxymethyldexmedetomidin-O-glucuronid ist zudem ein wichtiges zirkulierendes Produkt der Dexmedetomidin-Biotransformation. Cytochrom P-450 katalysiert die Bildung von zwei weiteren Metaboliten im Kreislauf, 3-Hydroxymethyldexmedetomidin, das durch eine Hydroxylierung an der 3-Methylgruppe von Dexmedetomidin entsteht und H-3, welches bei der Oxidierung im Imidazolring anfällt. Verfügbare Daten lassen vermuten, dass die Entstehung oxidierter Metaboliten von verschiedenen CYP-Formen vermittelt wird (CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 und CYP2C19). Diese Metaboliten besitzen eine vernachlässigbare pharmakologische Aktivität.
Elimination
Nach der i.v. Anwendung des radioaktiv markierten Dexmedetomidin konnte nach neun Tagen durchschnittlich 95% der Radioaktivität im Urin und 4% im Stuhl nachgewiesen werden. Die am häufigsten im Urin vorkommenden Metaboliten sind die zwei isomeren N-Glucuronide, die zusammen ungefähr 34% der Dosis darstellten, und N-methylierte O-Glucuronide, die 14,5% der Dosis ausmachten. Die unbedeutenden Metaboliten Carbonsäuren, 3-Hydroxy- und O-Glucoronid- Metaboliten entsprachen jeweils 1,1 bis 7,7% der Dosis. Weniger als 1% der unveränderten Muttersubstanz wurde über den Urin ausgeschieden. Ungefähr 28% der Urin-Metaboliten entsprachen unbekannten polaren Metaboliten.
Die Schätzung der mittleren terminalen Eliminationshalbwertzeit (t½) beträgt bei gesunden Probanden 1,9 bis 2,5 h (min. 1,35 h, max. 3,68 h). Die Plasma-Clearance (Cl) beläuft sich auf einen geschätzten Mittelwert von 0,46 bis 0,73 l/h/kg (35,7 bis 51,1 l/h). Das mittlere, mit diesen Vss- und Cl-Schätzwerten assoziierte Körpergewicht betrug 69 kg.
Die Halbwertszeit war mit einem Mittelwert von 3,74 Stunden bei intensivmedizinisch behandelten Patienten etwas länger als bei gesunden Probanden. Die Clearance war mit 41,4 l/h ähnlich.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Es wurden keine wesentlichen pharmakokinetischen Unterschiede bezüglich Alter und Geschlecht festgestellt.
Niereninsuffizienz
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Dexmedetomidin sind bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) im Vergleich zu gesunden Probanden unverändert.
Leberinsuffizienz
Im Vergleich zu gesunden Probanden war die Plasmaproteinbindung von Dexmedetomidin bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion geringer. Der mittlere Prozentsatz von ungebundenem Dexmedetomidin im Plasma reichte von 8,5% bei gesunden Probanden bis zu 17,9% bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen. Patienten mit unterschiedlich stark eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh Klasse A, B oder C) zeigten eine verminderte hepatische Clearance von Dexmedetomidin und eine verlängerte Plasmaelimination t½. Die mittleren Clearance-Werte für ungebundenes Dexmedetomidin bei Patienten mit leichten, mittelschweren und schwerer Leberfunktionsstörungen betrugen 59%, 51% bzw. 32% gegenüber den bei Gesunden beobachteten Werten. Die mittlere t½ für Probanden mit leichter, mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung erhöhten sich auf jeweils 3,9, 5,4 bzw. 7,4 Stunden. Obwohl Dexmedetomidin nach Wirkung dosiert wird, kann es erforderlich sein, die Anfangsdosis bzw. Erhaltungsdosis bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung je nach Schweregrad der Erkrankung und Reaktion zu reduzieren.
Pädiatrische Patienten
Dexdor darf nur bei Erwachsenen (älter als 18 Jahre) angewendet werden.

Präklinische Daten

Basierend auf konventionellen pharmakologischen Studien zur Sicherheit, Toxizität und Genotoxizität einzelner und wiederholter Gaben lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
In den Studien zur Reproduktionstoxizität hatte Dexmedetomidin keine Wirkung auf die männliche oder weibliche Fertilität bei Ratten und es wurden keine teratogenen Wirkungen bei Ratten oder Kaninchen beobachtet. In einer Studie an Kaninchen war die intravenöse Gabe der Höchstdosis von 96 µg/kg/Tag mit einer vergleichbaren Exposition wie im humantherapeutischen Bereich verbunden. In einer Studie an Ratten bewirkte die subkutane Gabe der Höchstdosis von 200 µg/kg/Tag eine Zunahme der embryofetalen Todesrate sowie einen Rückgang des fetalen Körpergewichts. Diese Wirkungen waren mit einer klaren Toxizität beim Muttertier assoziiert. Ein vermindertes fetales Körpergewicht war zudem in der Rattenfertilitätsstudie bei einer Dosis von 18 µg/kg/Tag festzustellen und ging bei einer Dosis von 54 µg/kg/Tag mit einer verzögerten Ossifikation einher. Die bei den Ratten erreichten Expositionsniveaus liegen unterhalb des humantherapeutischen Bereichs.
Studien mit radioaktiv markiertem, der laktierenden weiblichen Ratte subkutan verabreichten Dexmedetomidin zeigten eine Exkretion von Dexmedetomidin/Metaboliten in der Milch.

Sonstige Hinweise

Hinweise zur Handhabung
Die Ampullen und Durchstechflaschen sind nur für den Gebrauch bei einem einzelnen Patienten vorgesehen.
Herstellung der Lösung
Dexdor kann mit Glucose 5%, Ringerlösung, Mannitollösung 15% oder Natriumchloridlösung 0,9% verdünnt werden, um die gewünschte Konzentration von entweder 4 µg/ml oder 8 µg/ml vor der Verabreichung zu erreichen. Bitte beachten Sie die unten aufgeführten Tabellen für die Herstellung der Infusionslösung:
Falls die erforderliche Konzentration 4 µg/ml beträgt:

Volumen Dexdor
(100 μg/ml Konzentrat)

Volumen Verdünnungsmittel

Volumen fertige Infusionslösung

2 ml

48 ml

50 ml

4 ml

96 ml

100 ml

10 ml

240 ml

250 ml

20 ml

480 ml

500 ml

Falls die erforderliche Konzentration 8 µg/ml beträgt:

Volumen Dexdor
(100 μg/ml Konzentrat)

Volumen Verdünnungsmittel

Volumen fertige Infusionslösung

4 ml

46 ml

50 ml

8 ml

92 ml

100 ml

20 ml

230 ml

250 ml

40 ml

460 ml

500 ml

Leicht schütteln, um das Arzneimittel ausreichend zu mischen.
Parenteralia sollten vor der Verwendung visuell auf Partikel und Farbveränderungen überprüft werden.
Nicht gebrauchte Lösung oder Abfallmaterial sollte fachgerecht entsorgt werden.
Inkompatibilitäten
Dexdor soll nur mit den unter «Hinweise zur Handhabung» empfohlenen Infusionslösungen gemischt werden. Mit anderen Arzneimitteln soll Dexdor vor der Anwendung nicht gemischt werden.
Haltbarkeit
Haltbarkeit des Konzentrats
Dexdor ist nicht über 30 °C und für Kinder unerreichbar aufzubewahren. Die Ampullen oder Durchstechflaschen in der Faltschachtel aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit der zubereiteten Lösungen
Die chemische und physikalische In-Use-Stabilität wurde über 24 Stunden bei 25 °C nachgewiesen.
Die gebrauchsfertige Lösung muss während der Applikation nicht vor Licht geschützt werden.
Aus mikrobiologischer Sicht muss das Produkt sofort verwendet werden. Wird es nicht sofort verwendet, liegen die Lagerungsdauer und die Lagerungsbedingungen des angebrochenen Arzneimittels vor der Anwendung im Verantwortungsbereich des Anwenders und sollten 24 Stunden bei 2 bis 8 °C nicht überschreiten, sofern es nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen verdünnt wurde.

Zulassungsnummer

62183 (Swissmedic).

Packungen

Dexdor Infusionskonzentrat: 2 ml Ampulle: Packungen à 5 und 25 Ampullen (A)
Dexdor Infusionskonzentrat: 4 ml Durchstechflasche: Packungen à 4 Durchstechflaschen (A)
Dexdor Infusionskonzentrat 10 ml Durchstechflasche: Packungen à 4 Durchstechflaschen (A)

Zulassungsinhaberin

Orion Pharma AG, Zug.

Stand der Information

Juni 2018.