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Fachinformation zu Xiidra:Shire Switzerland GmbH
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Zusammensetzung

Wirkstoff: Lifitegrast.
Hilfsstoffe: Natriumchlorid, Dinatriumhydrogenphosphat, wasserfrei, Antioxidans Natriumthiosulfat-Pentahydrat, Natriumhydroxid oder Salzsäure (zur pH-Einstellung) und Wasser für Injektionszwecke.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 ml klare, farblose bis leicht gelbliche Augentropfen, Lösung enthält 50 mg Lifitegrast.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung gesicherter Befunde und Symptome* des Syndroms des trockenen Auges (DED: Dry Eye Disease) bei Erwachsenen, bei denen die Behandlung mit Tränenersatzmitteln nicht ausreichend war.
* siehe Indikationsrelevante Subgruppenanalyse der Studie 4

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Xiidra muss von einem Ophtalmologen / einer Ophtalmologin eingeleitet werden.
Dosierung
Erwachsene und ältere Patienten
Zweimal täglich (morgens und abends) 1 Tropfen Xiidra in jedes Auge.
Es wird empfohlen, dass die Patienten alle 3 Monate ihren Arzt/ihre Ärztin aufsuchen, um die Notwendigkeit einer weiteren Behandlung mit Xiidra zu beurteilen.
Kinder und Jugendliche
Es gibt im Anwendungsgebiet „Behandlung des Syndroms des trockenen Auges“ keinen relevanten Nutzen von Xiidra bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren.
Art der Anwendung
Anwendung am Auge.
Kontaktlinsen müssen vor der Anwendung von Xiidra entfernt werden und können 15 Minuten nach der Anwendung wieder eingesetzt werden.
Das Einzeldosisbehältnis sollte unmittelbar nach Gebrauch entsorgt werden.
Wenn mehr als ein topisches Augenarzneimittel angewendet wird, muss zwischen der Anwendung der Arzneimittel ein Abstand von mindestens 5 Minuten liegen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Trotz topischer Verabreichung am Auge wird Lifitegrast absorbiert und ist systemisch verfügbar. Bei schwerwiegenden Symptomen in zeitlichem Zusammenhang mit der Verabreichung oder bei Überempfindlichkeitsreaktionen ist die Behandlung mit diesem Präparat abzubrechen.

Interaktionen

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft
Es liegen keine klinischen Daten über die Anwendung von Lifitegrast bei Schwangeren vor.
Tierexperimentelle Studien haben nach intravenöser Verabreichung von Lifitegrast bei systemischen Expositionen, die mehrfach über der Exposition beim Menschen bei der empfohlenen Höchstdosierung im Auge lagen, Anzeichen für eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Xiidra sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn dies ist eindeutig notwendig.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Lifitegrast oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Nach einer Anwendung am Auge könnte es zu einer systemischen Exposition gegenüber Lifitegrast kommen. Da viele Arzneimittel in die menschliche Muttermilch übergehen, ist Vorsicht geboten, wenn Xiidra bei stillenden Frauen angewendet wird.
Fertilität
Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Lifitegrast auf die Fertilität beim Menschen vor. Bei Ratten war die (intravenöse) Anwendung von Lifitegrast nicht mit Auswirkungen auf die Fertilität oder die reproduktive Leistung verbunden (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Xiidra kann vorübergehend verschwommenes Sehen bei der Anwendung der Tropfen hervorrufen. Der Einfluss von Xiidra auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen wurde nicht spezifisch untersucht.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
In klinischen Studien zum Syndrom des trockenen Auges erhielten 1‘401 Probanden mindestens 1 Dosis Lifitegrast (davon erhielten 1‘287 Lifitegrast 5%). Bei der Mehrzahl der Probanden (84%) betrug die Therapiedauer ≤3 Monate. Bei 177 Probanden betrug die Therapiedauer jedoch >6 Monate und bei 170 Probanden dauerte die Lifitegrast-Therapie 1 Jahr (definiert als ≥355 Tage).
Die nachfolgend aufgelisteten Inzidenzraten von unerwünschten Wirkungen stammen aus vehikel-kontrollierten Studien mit Patienten, die bis zu 1 Jahr lang Xiidra erhielten. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen am Auge waren Augenreizung (18%), Augenschmerzen (12%) und Reaktionen an der Instillationsstelle (12%). Bei der Mehrzahl davon handelte es sich um leichte und vorübergehende unerwünschte Wirkungen. Die häufigste unerwünschte Wirkung ausserhalb des Auges war eine Dysgeusie (14%).
Liste der unerwünschten Wirkungen
Die Häufigkeitskategorien sind gemäss folgender Konvention definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1000), selten (<1/1000, ≥1/10‘000), sehr selten (<1/10‘000).
Erkrankungen des Immunsystems
Nicht bekannt: Überempfindlichkeit (einschliesslich anaphylaktische Reaktion/Anaphylaxie, Überempfindlichkeit vom Typ IV mit Atemnot, geschwollener Zunge und Asthma)
Erkrankungen des Nervensystems*
Häufig: Kopfschmerz
Augenerkrankungen*
Sehr häufig: Augenreizung (18%), Augenschmerzen (12%)
Häufig: Verschwommenes Sehen, Augenjucken, Tränensekretion verstärkt
Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes
Sehr häufig: Dysgeusie (14%)
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Reaktion an der Instillationsstelle (12%)
* Einige bevorzugte Bezeichnungen wurden zusammengefasst, um ähnliche medizinische Begriffe zu erfassen (d.h. Augenreizung und Reizung an der Instillationsstelle, Augenschmerzen und Schmerzen an der Instillationsstelle, Augenjucken und Pruritus an der Instillationsstelle, Tränensekretion verstärkt und Tränen an der Instillationsstelle sowie Kopfschmerz und Spannungskopfschmerz).
Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
Überempfindlichkeit
Die folgenden unerwünschten Wirkungen beruhen auf Berichten aus der Post-Marketing-Überwachung: anaphylaktische Reaktion/Anaphylaxie, Typ IV Überempfindlichkeit mit Atemnot, geschwollener Zunge und Asthma (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).
In seltenen Fällen wurde bei Patienten mit stark geschädigter Hornhaut im Zusammenhang mit der Anwendung von phosphathaltigen Augentropfen über Fälle von Kalkablagerungen in der Hornhaut berichtet.

Überdosierung

Über eine Überdosierung bei Patienten, die Lifitegrast anwenden, liegen keine Informationen vor.

Eigenschaften/Wirkungen

Pharmakotherapeutische Gruppe: Ophthalmologika, andere Ophthalmologika
ATC Code: S01XA25.
Wirkungsmechanismus
Lifitegrast zielt auf die Wechselwirkung zwischen dem lymphozytenfunktionsassoziierten Antigen-1 (LFA-1), einem auf der Oberfläche von Leukozyten vorkommenden Protein, und dessen zugehörigem Liganden, dem interzellulären Adhäsionsmolekül-1 (ICAM-1). LFA-1 ist ein Heterodimer und als Integrin an den Zell-Zell-Wechselwirkungen beteiligt, die bei Immun- und Entzündungsreaktionen eine wichtige Rolle spielen. In seiner Expression ist es auf Leukozyten beschränkt (Neutrophile, Eosinophile, Basophile, Monozyten, T- und B-Lymphozyten), wo es als wesentlicher Adhäsionsrezeptor sowie als signalübertragendes Molekül fungiert. ICAM-1 gehört zur Superfamilie der Immunglobuline und wird normalerweise in geringem Masse von Leukozyten, Endothel- und Epithelzellen exprimiert. In Reaktion auf vorhandene inflammatorische Zytokine kann sein Expressionsniveau stark ansteigen. Unter den ICAM-Immunglobulinen ist ICAM-1 der wichtigste Ligand für LFA-1. Auffällig ist die in konjunktivalen Biopsien von Patienten mit Syndrom des trockenen Auges (DED) im Vergleich zu normalen Kontrollen starke Expression von ICAM-1.
Studien weisen darauf hin, dass T-Zellen in der Entwicklung des DED eine entscheidende Rolle spielen. Es konnte gezeigt werden, dass ICAM 1 durch die Wechselwirkung mit LFA-1 zahlreiche von T-Zellen abhängige Immunfunktionen unterstützt, wie die Adhäsion der T-Zellen an Endothel- und Epithelzellen, die Rekrutierung und Motilität der T-Zellen, die Zellproliferation und die Freisetzung inflammatorischer Zytokine. Durch die Wechselwirkung zwischen ICAM-1 und LFA-1 wird die Bildung einer immunologischen Synapse zwischen T-Zellen und antigenpräsentierenden Zellen (APC) wie dendritischen Zellen unterstützt. Dies wiederum bewirkt eine Aktivierung der T-Zellen und die Freisetzung von Zytokinen, die entzündlichen Prozesse am Auge fördern eine wesentliche Komponente der Pathophysiologie des DED.
Die an einer humanen T-Zelllinie in vitro durchgeführten Studien haben gezeigt, dass Lifitegrast die T-Zell-Adhäsion an ICAM-1 hemmt. Zudem hemmt es die Sekretion wichtiger inflammatorischer Zytokine wie IL-2 und IL-4, die relevant für die T-Zellregulation sind, und mehrerer mit dem klinischen Schweregrad des trockenen Auges zusammenhängender Zytokine (IL-1α, IL 1β, IL-6, IL-10, IFN-γ, MIP-1α). In einem experimentellen Mausmodell der kornealen Entzündung konnte ausserdem gezeigt werden, dass die topische Anwendung von Lifitegrast (≥ 0,1%) am Auge die Infiltration von Neutrophilen in das Stroma der Cornea verringert.
Pharmakodynamik
Es wurden keine Studien zu pharmakodynamischen Effekten beim Menschen durchgeführt.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Die Wirkungen einer Lifitegrast-Therapie auf die Anzeichen und/oder Symptome des trockenen Auges wurden in vier 12-wöchigen, randomisierten, multizentrischen, vehikel-kontrollierten Doppelblindstudien mit insgesamt 2‘247 Probanden beurteilt. In allen Studien wurden die Probanden randomisiert im Verhältnis 1:1 dem Arm mit Xiidra 5% oder Vehikel wie folgt zugewiesen: Studie 1: n=58, 58; Studie 2: n=293, 295; Studie 3: n=358, 360; und Studie 4: n=355, 356. Studie 1 beinhaltete auch 2 geringere Stärken von Lifitegrast. Dabei wurden die Probanden den vier Armen randomisiert im gleichen Verhältnis zugewiesen. In diesen Studien war die begleitende topische Anwendung ophthalmologischer Arzneimittel wie Tränenersatzflüssigkeit, Steroide und Antihistaminika nicht zulässig.
Die Mehrzahl der Probanden war 55 Jahre alt oder älter (68%), weiss (85%) und weiblich (76%). Trotz der geringen Anzahl von Probanden in den einzelnen Untergruppenkategorien gab es hinsichtlich des Ansprechens auf die Therapie mit Xiidra keine augenscheinlichen Unterschiede nach Alter, Geschlecht oder ethnischer Zugehörigkeit.
In allen Studien berichteten die Probanden bei Studieneintritt an beiden Augen über trockenes Auge in der Vorgeschichte. In den Studien 3 und 4 hatten alle Probanden in der Vorgeschichte Tränenersatzflüssigkeit angewendet. Nur in den Studien 1 und 2 gab es vor der Aufnahme in die Studie einen Auswahlprozess, bei dem die Probanden kontrolliert einer ungünstigen Umgebung ausgesetzt wurden.
Die folgenden Einschlusskriterien wurden angewendet: prätherapeutische Schwereindices für minimale Anzeichen (d. h. Fluorescein-Färbetest der Cornea (CFS: Corneal Fluorescein Staining) und Schirmer-Tränentest (STT)) und Symptome (d. h. Augentrockenheits-Score (EDS: Eye Dryness Score) und Augenbeschwerden-Score (ODS: Ocular Discomfort Score)).
Wirkungen auf die Symptome des DED
Der Augentrockenheits-Score (EDS) wurde von den Probanden bei jeder Studienvisite anhand einer visuellen Analogskala (VAS) bestimmt (0 = keine Beschwerden, 100 = maximale Beschwerden). Der prätherapeutische EDS lag im Durchschnitt zwischen 40 und 70. Eine grössere Reduktion des EDS zugunsten von Xiidra wurde in allen Studien am Tag 42 und am Tag 84 beobachtet. Bei der Mehrzahl der untersuchten Probanden zeigte sich am Tag 14 eine wahrnehmbare Verbesserung (siehe Abbildung 1).
Abbildung 1: Durchschnittliche Veränderung (s) im Vergleich zum Ausgangswert und Therapiedifferenz (Xiidra – Vehikel) des Augentrockenheits-Scores in 12-wöchigen Studien an Probanden mit Syndrom des trockenen Auges
Studie 1

Visite

Vehikel
(N = 58)

Xiidra
(N = 58)

Differenz [1]
(95% KI)

   

Ausgangswert

51,8 (23,55)

51,6 (24,69)

 

¬Zugunsten von Xiidra

Tag 14

-3,9 (25,46)

-8,9 (21,72)

-5,1 (-13,1, 3,0)

Tag 42

-7,9 (19,60)

-17,3 (24,96)

-9,4 (-17,0, -1,9)

Tag 84

-7,2 (25,29)

-14,4 (25,36)

-7,3 (-16,1, 1,4)

 

 

 

 

Studie 2

Visite

Vehikel
(N = 295)

Xiidra
(N = 293)

Differenz [1]
(95% KI)

 

Ausgangswert

41,6 (29,69)

40,2 (28,64)

 

¬Zugunsten von Xiidra

Tag 14

-7,5 (29,01)

-6,7 (27,36)

0,1 (-3,9, 4,1)

Tag 42

-9,1 (30,03)

-12,6 (30,71)

-4,2 (-8,5, 0,0)

Tag 84

-11,2 (28,78)

-15,2 (31,48)

-4,7 (-8,9, -0,4)

 

 

 

 

Studie 3

Visite

Vehikel
(N = 360)

Xiidra
(N = 358)

Differenz [1]
(95% KI)

 

Ausgangswert

69,2 (16,76)

69,7 (16,95)

 

¬Zugunsten von Xiidra

Tag 14

-13,1 (24,04)

-19,7 (26,49)

-6,4 (-10,0, -2,8)

Tag 42

-18,2 (26,51)

-28,3 (27,69)

-9.9 (-13,8, -6,1)

Tag 84

-22,8 (28,60)

-35,3 (28,40)

-12,3 (-16,4, -8,3)

 

 

 

 

Studie 4

Visite

Vehikel
(N = 356)

Xiidra
(N = 355)

Differenz [1]
(95% KI)

 

Ausgangswert

69,0 (17,08)

68,3 (16,88)

 

¬Zugunsten von Xiidra

Tag 14

-14,9 (22,34)

-22,7 (25,41)

-7,9 (-11,4, -4,5)

Tag 42

-23,7 (25,98)

-33,0 (27,46)

-9,6 (-13,4, -5,8)

Tag 84

-30,5 (28,03)

-37,7 (28,91)

-7,5 (-11,6, -3,5)

 

 

 

 

[1] Bestimmung mittels Kovarianzanalyse nach Adjustierung für den prätherapeutischen Wert (Studie 1) und mittels Kovarianzanalyse nach Adjustierung für den prätherapeutischen Wert und die Stratifikationsfaktoren bei der Randomisierung (Studien 2-4). Alle randomisierten und behandelten Patienten wurden in die Analyse eingeschlossen. Fehlende Daten wurden unter Verwendung des letzten von einem Probanden vorliegenden Wertes vervollständigt. In der Studie 1 wurde ein mit Xiidra behandelter Proband, für den kein prätherapeutischer Wert vorlag, aus der Analyse ausgeschlossen.
Wirkungen auf die Anzeichen des DED
Bei jeder Studienvisite wurde der ICSS (Inferior Fluorescein Corneal Staining Score) mit den Skalenwerten 0 = keine Flecken, 1 = wenige/seltene punktförmige Läsionen, 2 = diskrete, zählbare Läsionen, 3 = Läsionen zu zahlreich, um gezählt zu werden, jedoch nicht zusammenwachsend, 4 = zusammenwachsend protokolliert. Prätherapeutisch betrug der ICSS im Durchschnitt etwa 1,8 in den Studien 1 und 2 bzw. 2,4 in den Studien 3 und 4. Am Tag 84 wurde in drei der vier Studien eine grössere Reduktion des ICSS zugunsten von Xiidra beobachtet (siehe Abbildung 2).
Abbildung 2: Durchschnittliche Veränderung (s) im Vergleich zum Ausgangswert und Therapiedifferenz (Xiidra – Vehikel) des Inferior Corneal Staining Scores in 12-wöchigen Studien an Patienten mit Syndrom des trockenen Auges.
Studie 1

Visite

Vehikel
(N = 58)

Xiidra
(N = 58)

Differenz [1]
(95% KI)

 

Ausgangswert

1,65 (0,513)

1,77 (0,515)

 

¬Zugunsten von Xiidra

Tag 14

0,24 (0,709)

0,06 (0,522)

-0,14 (-0,36, 0,08)

Tag 42

0,19 (0,694)

0,08 (0,591)

-0,05 (-0,28, 0,17)

Tag 84

0,38 (0,785)

0,04 (0,745)

-0,25 (-0,50, -0,00)

 

 

 

 

Studie 2

Visite

Vehikel
(N = 295)

Xiidra
(N = 293)

Differenz [1]
(95% KI)

 

Ausgangswert

1,81 (0,599)

1,84 (0,597)

 

¬Zugunsten von Xiidra

Tag 14

0,08 (0,771)

0,04 (0,734)

-0,03 (-0,14, 0,08)

Tag 42

-0,02 (0,893)

-0,14 (0,861)

-0,10 (-0,23, 0,02)

Tag 84

0,17 (0,819)

-0,07 (0,868)

-0,23 (-0,36, -0,10)

 

 

 

 

Studie 3

Visite

Vehikel
(N = 360)

Xiidra
(N = 358)

Differenz [1]
(95% KI)

 

Ausgangswert

2,40 (0,722)

2,39 (0,763)

 

¬Zugunsten von Xiidra

Tag 14

-0,48 (0,798)

-0,48 (0,802)

-0,00 (-0,11, 0,11)

Tag 42

-0,60 (0,899)

-0,69 (0,918)

-0,09 (-0,22, 0,04)

Tag 84

-0,71 (0,943)

-0,73 (0,926)

-0,03 (-0,16, 0,10)

 

 

 

 

Studie 4

Visite

Vehikel
(N = 356)

Xiidra
(N = 355)

Differenz [1]
(95% KI)

 

Ausgangswert

2,46 (0,746)

2,46 (0,681)

 

¬Zugunsten von Xiidra

Tag 14

-0,44 (0,775)

-0,49(0,914)

-0,05 (-0,17, 0,07)

Tag 42

-0,66 (0,927)

-0,69 (0,941)

-0,03 (-0,16, -0,1)

Tag 84

-0,63 (0,911)

-0,80 (0,939)

-0,17 (-0,30, -0,03)

 

 

 

 

[1] Bestimmung mittels Kovarianzanalyse nach Adjustierung für den prätherapeutischen Wert (Studie 1) und mittels Kovarianzanalyse nach Adjustierung für den prätherapeutischen Wert und die Stratifikationsfaktoren bei der Randomisierung (Studien 2-4). Alle randomisierten und behandelten Patienten wurden in die Analyse eingeschlossen. Fehlende Daten wurden unter Verwendung des letzten von einem Probanden vorliegenden Wertes vervollständigt. In der Studie 2 wurde ein mit Vehikel behandelter Proband, für den kein zu beurteilendes Auge festgelegt worden war, aus der Analyse ausgeschlossen.
Indikationsrelevante Subgruppenanalyse der Studie 4
Studie 4 umfasste 390 Probanden (195 pro Behandlungsarm) mit nachgewiesenen Symptomen und Anzeichen von DED (Ausgangs-EDS ≥ 60 und ICSS> 1,5). In dieser Subgruppe gab es einen Unterschied zwischen den mit Lifitegrast behandelten Probanden und den mit Vehikel behandelten Probanden: die beiden Benchmarks klinischer Signifikanz (≥ 30% Verbesserung bei EDS und 1 Punkt Verbesserung bei ICSS) wurden mit 42,6% vs. 29,2% erreicht für Lifitegrast vs. Vehikel (p = 0,0061).
Studie zur Sicherheit
Die Sicherheit von Xiidra bei zweimal täglicher Anwendung wurde in einer randomisierten, vehikel-kontrollierten Doppelblindstudie ein Jahr lang (definiert als ≥ 355 Tage) an 332 Probanden mit trockenem Auge beurteilt. Die Probanden wurden randomisiert im Verhältnis 2:1 einem Arm mit Lifitegrast 5% bzw. Vehikel zugewiesen (Lifitegrast n = 221; Vehikel n = 111). Nach Tag 14 war es den Probanden erlaubt, Tränenersatzflüssigkeit, topische Antihistaminika (Anwendung an Auge/Nase), Steroide und Mastzellenstabilisatoren anzuwenden. Das über den Einjahreszeitraum beobachtete Sicherheitsprofil von Lifitegrast 5% war vergleichbar mit dem Profil, das in den 12-wöchigen Studien zum Syndrom des trockenen Auges beobachtet wurde.
Von den an der 1-Jahres-Studie beteiligten Probanden, die eine Frage zum Gebrauch von Tränenersatzflüssigkeit beantworteten, verwendete während der gesamten Studiendauer ein geringerer Anteil der Probanden im Lifitegrast-Arm eine Tränenersatzflüssigkeit: 64 von 195 (32,8%) Lifitegrast-Probanden verglichen mit 43 von 98 (43,9%) Vehikel-Probanden.

Pharmakokinetik

Absorption
Tränenflüssigkeit
Bei zweimal täglicher Anwendung über 10 Tage stellten sich für Lifitegrast 5% die pharmakokinetischen Parameter für die Tränenflüssigkeit wie folgt dar: Cmax = 91413 ± 43308 ng/ml, AUC0-8h = 127697 ±66418 ng·h/ml und Tmax 0,44 ±0,22 Stunden. Während der zweimal täglichen und der dreimal täglichen Anwendung von Lifitegrast gab es keine Akkumulation von Lifitegrast in der Tränenflüssigkeit.
Plasma
Lifitegrast 5% Lösung wird rasch im Plasma resorbiert. Bei zweimal täglicher Anwendung über 10 Tage ergab sich ein durchschnittlicher Tmax von 0,09 ± 0,01 Stunden (etwa 5,4 Minuten). Lifitegrast wird auch rasch aus dem Plasma eliminiert; typischerweise ist die Lifitegrast-Konzentration nur bis zu 30 Minuten nach der Anwendung messbar. Bei einer zweimal täglichen Anwendung über einen Zeitraum von 10 Tagen ist die systemische Exposition gegenüber Lifitegrast mit Cmax = 1,70 ± 1,36 ng/ml und AUC0-8h = 0,69 ± 0,47 ng·h/ml extrem gering. Daher lässt sich die Halbwertszeit (t½) der Lifitegrast- Anwendung nicht genau bestimmen. Das Gesamtprofil der Pharmakokinetik im Plasma zeigt bei zweimal täglicher Anwendung über einen Zeitraum von 10 Tagen keine systemische Akkumulation von Lifitegrast.
Verteilung
Lifitegrast wird in hohem Masse an Serum-Albumin gebunden (Mittelwert 94,8 bis 97,6%). Die Ergebnisse einer in vitro Studie deuten darauf hin, dass Lifitegrast ein Substrat für die Aufnahme-Transporterproteine OATP1 und OATP4 ist. Angesichts der Tatsache, dass bei einer topischen Anwendung am Auge die systemische Exposition gegenüber Lifitegrast sehr gering ist, ist die klinische Bedeutung dieser Befunde unklar.
Biotransformation
Eine in vitro Metabolismusstudie mit 14C-markiertem Lifitegrast an Leberzellen von Ratten, Hunden, Affen sowie humanen Leberzellen deutete darauf hin, dass Lifitegrast über den CYP-vermittelten hepatischen Metabolismus metabolisiert wird.
Elimination
In präklinischen Studien wurde der überwiegende Anteil des Arzneimittels unverändert über die Fäces ausgeschieden. Bei Anwendung am Auge erfolgte die Ausscheidung hauptsächlich über die Fäces; etwa 60% der verabreichten Radioaktivität wurden bis zu 168 Stunden nach Verabreichung über diesen Weg ausgeschieden. Über den Harn wurden bis zu 2% der verabreichten Radioaktivität ausgeschieden.

Präklinische Daten

Mutagenität
Lifitegrast war in einem in vitro Amestest nicht mutagen. Lifitegrast zeigte keine Anzeichen von Klastogenität im in vitro Aberrationsassay, mit Ausnahme nach zytotoxischen Konzentrationen bei fehlender metabolischer Aktivierung. Lifitegrast was in einem in vivo Mikronucleustest an Mäusen nicht klastogen.
Karzinogenität
Es wurden keine tierexperimentellen Studien zur Untersuchung des karzinogenen Potentials durchgeführt, weil die systemische Exposition nach topischer Applikation von Lifitegrast am Auge sehr niedrig ist (siehe «Pharmakokinetik»).
Reproduktions- und Entwicklungstoxizität
In einer kombinierten Studie zur Fortpflanzungs- und Entwicklungstoxizität bei Ratten vor der Paarung bis zum 17. Trächtigkeitstag hatte Lifitegrast nach intravenöser Anwendung von bis zu 30 mg/kg/Tag (entsprechend dem 5‘400-Fachen der systemischen Exposition beim Menschen bei der empfohlenen ophthalmologischen Dosierung, basierend auf der AUC) keine Auswirkung auf die Fertilität oder die Fortpflanzungsleistung der männlichen und weiblichen Tiere. Die höchste Dosis von 30 mg/kg/Tag Lifitegrast verursachte eine Zunahme von Präimplantationsverlusten und eine erhöhte Inzidenz von Skelettanomalien. Der NOAEL lag bei 10 mg/kg/Tag (entsprechend dem 460-Fachen der systemischen Exposition beim Menschen bei der empfohlenen ophthalmologischen Dosierung, basierend auf AUC).
In einer Studie zur Entwicklungstoxizität bei Kaninchen führte die intravenöse Anwendung von Lifitegrast bei trächtigen Kaninchen während der Organogenese (Trächtigkeitstag 7 bis 19) zum Auftreten von Omphalozelen (eine äusserliche Missbildung) bei der niedrigsten Dosis von 3 mg/kg/Tag. Ein NOAEL für die Entwicklungstoxizität beim Kaninchen wurde nicht festgelegt. Die systemische Exposition (AUC) bei der niedrigsten Dosis betrug das etwa 460-Fache der höchsten berichteten Exposition beim Menschen in klinischen Prüfungen (siehe «Schwangerschaft»).
Phototoxizität
In einem in vitro Neutralrot-Phototoxizitätstest (NRU-PT) an BALB/c 3T3-Mausfibroblasten wurde Lifitegrast als nicht phototoxisch eingestuft.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Nicht über 25°C lagern.
Einzeldosisbehältnisse nach Anbruch in der Originalverpackung (Aluminiumbeutel) aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Zulassungsnummer

66850 (Swissmedic).

Packungen

Xiidra ist in 0,2-ml-Einzeldosisbehältnissen aus Polyethylen niedriger Dichte (LDPE) verfügbar, die in versiegelten Aluminiumverbundbeuteln verpackt sind. Ein Beutel enthält fünf Einzeldosisbehältnisse.
Packungsgrössen
30 Einzeldosisbehältnisse [B].
60 Einzeldosisbehältnisse [B].

Zulassungsinhaberin

Shire Switzerland GmbH, Zug.

Stand der Information

Dezember 2018.

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