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Fachinformation zu KYMRIAH®:Novartis Pharma Schweiz AG
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Zusammensetzung

Wirkstoff: Tisagenlecleucel: Autologe T-Zellen, die mit einem lentiviralen Vektor, der einen gegen CD19 gerichteten chimären Antigenrezeptor kodiert, ex vivo gentechnisch modifiziert wurden.
Hilfsstoffe:
·Mehrfachelektrolyte zur Injektion, Typ 1, pH 7,4, 31,25% (v/v) (Natriumchlorid (1,97 mg/ml), Kaliumchlorid (0,13 mg/ml), Magnesiumchlorid (0,10 mg/ml), Natriumacetat (1,27 mg/ml), Natriumgluconat (1,73 mg/ml)).
·Dextrose und Natriumchlorid zur Injektion, 31,25% (v/v) (Dextrose (16,4 mg/ml), Natriumchlorid (1,48 mg/ml), 5'-Hydroxymethylfurfural (0,00048 mg/ml)).
·10% Dextran 40 (LMD) in 5% Dextrose zur Injektion, 10% (v/v) (Dextran 40 (11,0 mg/ml), Dextrose (5%) (5,0 mg/ml), 5'-Hydroxymethylfurfural (0,00048 mg/ml)).
·25% Humanalbumin, 20% (v/v) (Albumin (52,4 mg/ml), Natrium (0,676 mg/ml), Kalium (0,016 mg/ml), N-Acetyltryptophanat (1,08 mg/ml), Caprylat (0,630 mg/ml), Aluminium (0,04 μg/ml)).
·Dimethylsulfoxid, 7,5% (v/v) (DMSO (82,5 mg/ml), Dimethylsulfon (0,03 mg/ml)).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Zellsuspension zur Infusion in bis zu drei Beuteln zur intravenösen Anwendung (1,2 × 106 – 6,0 × 108 CAR-positive lebensfähige T-Zellen in 10 bis 50 mL). Die zelluläre Zusammensetzung und die finale Zellzahl variieren zwischen den einzelnen patientenspezifischen Chargen. Zusätzlich zu den T-Zellen können NK-Zellen vorhanden sein. Informationen zur Anzahl der CARpositiven lebensfähigen T-Zellen/mL und der Gesamtzellzahl im Arzneimittel sind in den chargenspezifischen Begleitdokumenten für Kymriah enthalten.
Aussehen: farblose bis leicht gelbe Zellsuspension

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Kymriah ist eine gegen CD19 gerichtete autologe Immunzell-Therapie für folgende Indikationen:
·Die Behandlung von pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten im Alter bis zu 25 Jahren mit akuter lymphatischer B-Zell-Leukämie (B-Zell-ALL), die refraktär ist, nach einer Transplantation rezidiviert ist oder nach zwei Therapielinien oder später rezidiviert ist.
·Die Behandlung erwachsener Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem diffus grosszelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) nach zwei oder mehr Linien einer systemischen Therapie.

Dosierung/Anwendung

Kymriah muss an einem qualifizierten Behandlungszentrum angewendet werden. Die Therapie sollte unter der Leitung und Aufsicht eines Arztes begonnen und durchgeführt werden, der Erfahrung in der Behandlung von hämatologischen Malignomen besitzt und für die Anwendung und das Management von Patienten, die mit Kymriah behandelt werden, einschliesslich der Bewältigung eines möglichen Cytokine Release Syndrome (CRS) geschult ist.
Vor der Infusion müssen mindestens vier Dosen Tocilizumab zur Anwendung beim Auftreten eines CRS sowie eine Notfallausrüstung und geeignete intensiv-medizinische Überwachungsmöglichkeiten verfügbar sein.
Nur für die autologe Anwendung.
Die Herstellung und Freigabe von Kymriah dauert üblicherweise etwa 3-4 Wochen. Es gibt Gründe, die dazu führen können, dass ein Patient trotz erfolgter Leukapharese nicht mit Kymriah behandelt werden kann (für Details siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
Nur zur intravenösen Anwendung. Keinen leukozytendepletierenden Filter verwenden.
Zur einmaligen Behandlung.
Vorbehandlung (lymphodepletierende Chemotherapie)
Vor der Kymriah-Infusion wird eine lymphodepletierende Chemotherapie verabreicht, es sei denn, die Anzahl der weissen Blutkörperchen (WBC) beträgt innerhalb einer Woche vor der Kymriah-Infusion ≤1'000 Zellen/Mikroliter. Es wird empfohlen, Kymriah 2 bis 14 Tage nach Abschluss der lymphodepletierenden Chemotherapie zu infundieren. Vor Einleitung der Lymphozytendepletion muss die Verfügbarkeit von Kymriah bestätigt sein.
Wenn zwischen dem Abschluss der lymphodepletierenden Chemotherapie und der Kymriah-Infusion mehr als 4 Wochen liegen und die WBC-Zahl >1'000 Zellen/Mikroliter beträgt, muss der Patient vor der Kymriah-Infusion erneut mit einer lymphodepletierenden Chemotherapie behandelt werden.
B-Zell-ALL: Folgendes Behandlungsschema wird für die lymphodepletierende Chemotherapie empfohlen.
·Fludarabin (30 mg/m2 i.v. täglich 4 Tage lang) und Cyclophosphamid (500 mg/m2 i.v. täglich 2 Tage lang ab der ersten Fludarabin-Verabreichung).
Ist beim Patienten zuvor unter Cyclophosphamid-Behandlung eine hämorrhagische Zystitis vom Grad 4 aufgetreten oder war er bei einer Therapie, die Cyclophosphamid beinhaltete und kurz vor der lymphodepletierenden Chemotherapie verabreicht wurde, chemorefraktär, dann sollte folgendes Behandlungsschema verwendet werden:
·Cytarabin (500 mg/m2 i.v. täglich 2 Tage lang) und Etoposid (150 mg/m2 i.v. täglich 3 Tage lang ab der ersten Cytarabin-Verabreichung).
DLBCL: Folgendes Behandlungsschema wird für die lymphodepletierende Chemotherapie empfohlen.
·Fludarabin (25 mg/m2 i.v. täglich 3 Tage lang) und Cyclophosphamid (250 mg/m2 i.v. täglich 3 Tage lang ab der ersten Fludarabin-Verabreichung).
Ist beim Patienten zuvor bei Cyclophosphamid eine hämorrhagische Zystitis vom Grad 4 aufgetreten oder war er bei einer Therapie, die Cyclophosphamid beinhaltete und vor der lymphodepletierenden Chemotherapie verabreicht wurde, chemorefraktär, dann sollte folgendes Behandlungsschema verwendet werden:
·Bendamustin (90 mg/m2 i.v. täglich 2 Tage lang).
Klinische Beurteilung vor der Infusion
Die Behandlung mit Kymriah sollte bei bestimmten Risikopatienten aufgeschoben werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Überwachung nach der Infusion
Die Patienten sollten die ersten 10 Tage nach der Infusion täglich auf Anzeichen und Symptome eines möglichen CRS, neurologischer Ereignisse und anderer Toxizitäten überwacht werden. Während der ersten 10 Tage nach der Infusion oder bei den ersten Anzeichen/Symptomen eines CRS und/oder von neurologischen Ereignissen sollten Ärzte eine Hospitalisierung in Betracht ziehen.
Im Anschluss an die ersten 10 Tage nach der Infusion sollte der Patient nach Ermessen des Arztes überwacht werden.
Die Patienten sollten angewiesen werden, mindestens 4 Wochen nach der Infusion in der Nähe einer qualifizierten klinischen Einrichtung zu bleiben.
Während die meisten Fälle von CRS und Neurotoxizität von Kymriah innerhalb der ersten vier Wochen nach Infusion auftreten, könnten solche Fälle auch später auftreten und eine Behandlung erfordern.
Behandlungsschema
Kymriah ist für die Anwendung als einmalige Behandlung vorgesehen.
Prämedikation:
Zur Minimierung potenzieller akuter Infusionsreaktionen, wird empfohlen, Patienten 30 bis 60 Minuten vor der Kymriah-Infusion Acetaminophen/Paracetamol und Diphenhydramin oder ein anderes H1-Antihistaminikum zu geben. Kortikosteroide sollten zu keinem Zeitpunkt angewendet werden, ausser bei einem lebensbedrohlichen Notfall (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Dosierung bei Kindern, Jugendlichen und jungen erwachsenen Patienten mit B-Zell-ALL
·Für Patienten bis 50 kg: 0,2 bis 5× 106 CAR-positive lebensfähige T-Zellen/kg Körpergewicht.
·Für Patienten über 50 kg: 0,1 bis 2,5× 108 CAR-positive lebensfähige T-Zellen (unabhängig vom Körpergewicht).
Dosierung bei DLBCL-Patienten:
·0,6 bis 6× 108 CAR-positive lebensfähige T-Zellen (unabhängig vom Körpergewicht).
Besondere Patientengruppen
Patienten mit Leber- oder Nierenerkrankungen
Als zellbasierte Therapie erfolgt bei Kymriah keine Ausscheidung über die Niere oder den Leberstoffwechsel. Es wurden keine Studien bei Patienten mit Leber- oder Nierenkrankheiten durchgeführt.
Pädiatrie
Siehe allgemeine Zielpopulation.
B-Zell-ALL: Bei Kindern unter 3 Jahren wurden keine formalen Studien durchgeführt.
DLBCL: Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kymriah bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist bisher nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.
Ältere Patienten (ab 65 Jahre)
B-Zell-ALL: Die Sicherheit und Wirksamkeit von Kymriah in dieser Patientengruppe wurde bisher nicht nachgewiesen.
DLBCL: Bei älteren Patienten über 65 Jahre ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
Patienten, die seropositiv für Hepatitis-B-Virus (HBV), Hepatitis-C-Virus (HCV) oder Humanes Immundefizienz-Virus (HIV) sind
Es gibt keine Erfahrungen mit der Herstellung von Kymriah für Patienten mit positiver Testung auf aktive HBV, HCV oder HIV. Daher wird Leukapheresat von diesen Patienten nicht für die Herstellung von Kymriah akzeptiert.
Aktive Leukämie oder Lymphom des Zentralnervensystems (ZNS)
Es gibt nur begrenzte Erfahrungen mit Kymriah bei Patienten mit aktiver ZNS-Leukämie und aktivem ZNS-Lymphom. Daher wurden in dieser Population Risiko und Nutzen von Kymriah nicht untersucht.
Art der Anwendung
Kymriah darf nur intravenös angewendet werden.
Vorsichtsmassnahmen vor der Handhabung und Verabreichung von Kymriah
Dieses Arzneimittel enthält genetisch veränderte menschliche Blutzellen. Das medizinische Fachpersonal, das mit Kymriah umgeht, sollte daher angemessene Vorsichtsmassnahmen treffen (Tragen von Handschuhen und Schutzbrille), um eine mögliche Übertragung von infektiösen Krankheiten zu vermeiden (siehe «Sonstige Hinweise»).
Vorbereitung auf die Infusion
Bestätigung der Patientenidentität: Vor der Kymriah-Infusion muss die Identität des Patienten mit den Angaben zum Patienten auf den Kymriah-Infusionsbeuteln abgeglichen werden.
Prüfung und Auftauen der Infusionsbeutel: Der Zeitpunkt des Auftauens von Kymriah muss mit dem Zeitpunkt der Infusion koordiniert werden. Bestätigen Sie im Voraus, wann die Infusion erfolgen soll, und passen Sie die Auftauzeit so an, dass Kymriah für die Infusion zur Verfügung steht, sobald der Empfänger bereit ist. Sobald Kymriah aufgetaut ist und Raumtemperatur (20 °C -25 °C) erreicht hat, muss es innerhalb von 30 Minuten infundiert werden, um die maximale Zellviabilität des Produkts zu erhalten, eventuelle Unterbrechungen während der Infusion eingeschlossen (siehe «Sonstige Hinweise», Abschnitt «Hinweise für die Handhabung»).
Verabreichung
Tocilizumab und eine Notfallausrüstung müssen vor der Infusion und während der Erholungsphase zur Verfügung stehen.
Kymriah muss als i.v.-Infusion durch latexfreie i.v.-Schläuche ohne leukozytendepletierenden Filter verabreicht werden. Die Verabreichung erfolgt ungefähr bei 10 bis 20 ml pro Minute durch Schwerkraftfluss und muss entsprechend für kleinere Kinder und kleinere Volumina angepasst werden. Es muss der gesamte Inhalt des Infusionsbeutels infundiert werden. Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9%) zur Injektion muss verwendet werden, um den Schlauch für die Infusion vorzubereiten und nach der Infusion zu spülen. Nach der Infusion des vollständigen Volumens von Kymriah sollte der Infusionsbeutel mit 10 bis 30 ml Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9%) zur Injektion nachgespült (back priming) werden, um sicherzustellen, dass dem Patienten so viele Zellen wie möglich infundiert werden.

Kontraindikationen

Kymriah ist kontraindiziert bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Tisagenlecleucel oder einem der Hilfsstoffe, einschliesslich Dimethylsulfoxid (DMSO) und Dextran 40.
Die Gegenanzeigen der Chemotherapie zur Lymphozytendepletion sind zu beachten.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Gründe für eine Verschiebung der Behandlung
Wegen der Risiken bei einer Behandlung mit Kymriah sollte die Infusion aufgeschoben werden, wenn bei einem Patienten eine der folgenden Bedingungen zutrifft:
·Noch andauernde, schwerwiegende Nebenwirkungen (insbesondere pulmonale Nebenwirkungen, kardiale Nebenwirkungen oder Hypotonie) aufgrund vorangegangener Chemotherapien.
·Aktive unkontrollierte Infektion.
·Aktive chronische Graft-versus-Host-Erkrankung (GvHD).
·Klinisch signifikante Verschlechterung der Leukämielast oder des Lymphoms nach Chemotherapie zur Lymphozytendepletion.
Blut-, Organ-, Gewebe- und Zellspende
Patienten, die mit Kymriah behandelt werden, dürfen kein Blut, Organe, Gewebe und Zellen für die Transplantation spenden.
Patienteninformation
Vor der Infusion muss der Patient genau informiert und darauf hingewiesen werden, seinen Arzt sofort zu informieren, wenn nach der Infusion mit Kymriah Symptome eines Cytokine Release Syndromes (CRS) oder neurologische Symptome auftreten. Der Patient muss ausserdem darüber informiert werden, dass er sich für mindestens 4 Wochen nicht weiter als 2 Stunden von dem Ort entfernen sollte, an dem er seine Kymriah-Behandlung erhalten hat.
Der Patient muss ebenfalls darauf aufmerksam gemacht werden, dass obwohl die meisten CRS und neurologischen Symptome innerhalb der ersten vier Wochen nach Infusion auftreten, solche und andere Nebenwirkungen jederzeit auftreten können, und eine Behandlung erfordern können.
Cytokine Release Syndrome (CRS)
CRS einschliesslich lebensbedrohlicher oder tödlicher Ereignisse wurde bei Patienten nach einer Kymriah-Infusion häufig beobachtet. In fast allen Fällen trat CRS zwischen 1 bis 10 Tagen (medianer Beginn nach 3 Tagen) nach der Kymriah-Infusion auf. Die mediane Zeit bis zum Abklingen des CRS betrug 7 Tage.
Symptome von CRS können hohes Fieber, Rigor, Myalgie, Arthralgie, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Diaphorese, Ausschlag, Anorexie, Ermüdung, Kopfschmerzen, Hypotonie, Enzephalopathie, Dyspnoe, Tachypnoe und Hypoxie einschliessen. Zusätzliche Nebenwirkungen des CRS können Organsysteme betreffen einschliesslich vorübergehender Herzinsuffizienz und Arrhythmie, Niereninsuffizienz, erhöhter Aspartat-Aminotransferase (AST), erhöhter Alanin-Aminotransferase (ALT) und erhöhtem Bilirubin. In einigen Fällen wurden disseminierte intravaskuläre Gerinnung (DIC) mit niedrigem Fibrinogenspiegel, Capillary Leak Syndrome (CLS) und Hämophagozytische Lymphohistiozytose/Makrophagen-Aktivierungssyndrom (HLH/MAS) im Zusammenhang mit CRS beschrieben. Die Patienten sollten genauestens auf Anzeichen oder Symptome dieser Ereignisse, einschliesslich Fieber, überwacht werden.
Risikofaktoren für ein schweres CRS (Zytokinsturm) bei pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit B-Zell-ALL sind eine vor der Infusion bestehende hohe Tumorlast, unkontrollierte oder schnell zunehmende Tumorlast nach einer Chemotherapie zur Lymphozytendepletion, aktive Infektion sowie früh nach der Infusion von Kymriah einsetzendes Fieber oder CRS. Die Risikofaktoren für die Entstehung eines schweren CRS bei erwachsenen DLBCL-Patienten sind noch nicht bekannt.
Bei allen Indikationen sollte eine entsprechende prophylaktische und therapeutische Behandlung von Infektionen vorgenommen und ein vollständiger Rückgang aller bestehenden Infektionen sichergestellt werden. Auch im Rahmen des CRS können Infektionen auftreten und das Risiko für einen tödlichen Verlauf erhöhen. Koagulationsparameter sollten häufig und in Übereinstimmung mit lokalen Standards überwacht und entsprechend behandelt werden, einschliesslich der Behandlung mit Kryopräzipitaten oder Fibrinogenkonzentraten.
Behandlung des mit Kymriah assoziierten CRS
CRS wird ausschliesslich auf der Grundlage der klinischen Präsentation und nach dem in Tabelle 1 angegebenen CRS-Behandlungsalgorithmus behandelt. Anti-IL-6-basierte Therapien, wie Tocilizumab, wurden bei mittelschwerem oder schwerem mit Kymriah assoziiertem CRS verabreicht und vor der Kymriah-Infusion müssen mindestens 4 Dosen Tocilizumab am Infusionsort vorhanden sein und für die Verabreichung zur Verfügung stehen. Kortikosteroide können in lebensbedrohlichen Notfällen verabreicht werden. Nach Gabe von Tocilizumab und Kortikosteroiden expandiert Tisagenlecleucel weiter und bleibt nach der Anwendung von Tocilizumab und Kortikosteroiden erhalten.
Patienten mit einer klinisch signifikanten kardialen Dysfunktion sollten nach intensivmedizinischen Standards betreut und Massnahmen wie eine Echokardiographie in Betracht gezogen werden.
Tumornekrosefaktor-Antagonisten (TNF-Antagonisten) werden für die Behandlung von Kymriah-assoziiertem CRS nicht empfohlen.
Tabelle 1: CRS-Behandlungsalgorithmus

Schweregrad des CRS

Behandlung

Prodromalsyndrom:
Leichtes Fieber, Fatigue, Anorexie

Beobachtung; Ausschluss einer Infektion; Gabe von Antibiotika gemäss nationaler Leitlinien bei Neutropenie; symptomatische Unterstützung.

CRS, das eine geringgradige Intervention erforderlich macht – eines oder mehrere der folgenden Symptome:
·Hohes Fieber
·Hypoxie
·Leichte Hypotonie

Gabe von Antipyretika, Sauerstoff, intravenöse Flüssigkeitszufuhr und/oder niedrig dosierte Vasopressoren, wie erforderlich.

CRS, das eine moderate bis aggressive Intervention erforderlich macht – eines oder mehrere der folgenden Symptome:
·Hämodynamische Instabilität trotz intravenös gegebener Flüssigkeiten und Unterstützung durch Vasopressoren
·Zunehmende Atemnot einschliesslich pulmonaler Infiltration, erhöhtem Bedarf an Sauerstoff einschliesslich High-Flow-Sauerstofftherapie und/oder Einsatz mechanischer Beatmung
Rasche Verschlechterung des klinischen Zustands

·Gabe von hochdosierten oder multiplen Vasopressoren, Sauerstoff, mechanische Beatmung und/oder weitere unterstützende Behandlung, wie erforderlich.
·Gabe von Tocilizumab.
·Patientengewicht unter 30 kg: 12 mg/kg intravenös über 1 Stunde
·Patientengewicht ab 30 kg: 8 mg/kg intravenös über 1 Stunde (Höchstdosis 800 mg)
Falls keine klinische Verbesserung auftritt, Wiederholung der Gabe von Tocilizumab nach frühestens 8 Stunden, wie erforderlich.
Wenn auf die zweite Dosis von Tocilizumab kein Ansprechen beobachtet wird, kann eine dritte Dosis Tocilizumab oder eine alternative Methode zur Behandlung des Zytokinfreisetzungssyndroms in Betracht gezogen werden.
Maximal können 4 Dosen Tocilizumab gegeben werden.
Bei ausbleibender klinischer Verbesserung innerhalb von 12 bis 18 Stunden nach der ersten Dosis Tocilizumab oder bei einer Verschlechterung zu jedem Zeitpunkt: Gabe von 2 mg/kg Methylprednisolon als Initialdosis, danach 2 mg/kg pro Tag, solange bis keine Vasopressoren und keine High-Flow-Sauerstofftherapie mehr benötigt werden, danach Reduktion.

Neurologische Ereignisse
Neurologische Ereignisse, insbesondere Anzeichen und Symptome einer Enzephalopathie, Verwirrtheitszustand oder Deliriums können bei Kymriah häufig auftreten und schwerwiegend oder lebensbedrohlich sein. Andere Manifestationen beinhalteten Krampfanfälle, Aphasie und Sprachstörungen. Die meisten neurologischen Ereignisse traten innerhalb von 8 Wochen nach der Kymriah-Infusion auf und waren vorübergehend. Im Median betrug die Zeit bis zum Auftreten neurologischer Ereignisse 7 Tage bei B-Zell-ALL und DLBCL. Die Zeit bis zum Abklingen betrug im Median 7 Tage bei B-Zell-ALL und 12 Tage bei DLBCL.
Neurologische Ereignisse können während des CRS, nach dessen Abklingen oder ohne CRS erfolgen. Die Patienten sollten auf neurologische Ereignisse überwacht werden. Beim Auftreten von neurologischen Ereignissen sollte eine sorgfältige Diagnosestellung erfolgen und es sollte eine Behandlung abhängig von der zugrunde liegenden Pathophysiologie und entsprechend dem lokalen Versorgungsstandard durchgeführt werden.
Infektionen und febrile Neutropenie
Patienten mit aktiver, unkontrollierter Infektion dürfen erst dann mit der Kymriah-Behandlung beginnen, wenn die Infektion vollständig zurückgegangen ist. Vor der Kymriah-Infusion muss die Infektionsprophylaxe nach Leitlinien auf Basis der vorangegangenen Immunsuppression erfolgen.
Schwerwiegende Infektionen, einschliesslich lebensbedrohliche und tödliche Infektionen, traten bei Patienten nach der Kymriah-Infusion häufig auf. Die Patienten müssen auf Anzeichen und Symptome einer Infektion überwacht und entsprechend behandelt werden. Gegebenenfalls müssen prophylaktisch Antibiotika verabreicht und Untersuchungen zur Krankheitsüberwachung vor und während der Behandlung mit Kymriah durchgeführt werden. Es ist bekannt, dass Infektionen den Verlauf und das Management von gleichzeitig auftretendem CRS erschweren.
Febrile Neutropenie wurde bei Patienten nach der Kymriah-Infusion häufig beobachtet und kann gleichzeitig mit CRS auftreten. Bei einer febrilen Neutropenie muss die Infektion beurteilt und mit Breitbandantibiotika, Flüssigkeitszufuhr und anderen unterstützenden Therapien wie medizinisch indiziert entsprechend behandelt werden.
Bei Patienten, die nach der Kymriah-Infusion eine vollständige Remission erzielen, kann ein niedriger Immunglobulinspiegel das Infektionsrisiko erhöhen. Es muss auf Anzeichen und Symptome von Infektionen geachtet werden und dabei müssen das Alter des Patienten und die Leitlinien berücksichtigt werden.
Länger anhaltende Zytopenien
Patienten können nach der Kymriah-Infusion noch mehrere Wochen lang Zytopenien aufweisen und müssen in diesem Fall nach den Leitlinien behandelt werden. Bei der Mehrheit der Patienten, die am 28. Tag nach der Kymriah-Behandlung eine Zytopenie hatten, ging diese innerhalb von drei Monaten nach der Behandlung auf Grad 2 oder darunter zurück. Eine länger anhaltende Neutropenie wird mit einem erhöhten Infektionsrisiko assoziiert. Myeloische Wachstumsfaktoren, insbesondere Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierende Faktoren (granulocyte macrophage colony stimulating factor, GM-CSF) besitzen das Potenzial, die Symptome eines Zytokinfreisetzungssyndroms zu verschlechtern und werden in den ersten 3 Wochen nach der Kymriah-Infusion und bis zum vollständigen Rückgang des CRS nicht empfohlen.
Sekundäre Malignome
Patienten, die mit Kymriah behandelt werden, können sekundäre Malignome oder ein Rezidiv ihres Krebses entwickeln. Sie sollten lebenslang auf sekundäre Malignome überwacht werden. Für den Fall, dass ein sekundäres Malignom auftritt, sollte das Unternehmen kontaktiert werden, um Anweisungen zur Entnahme von Patientenproben für eine Untersuchung zu erhalten.
Hypogammaglobulinämie
Hypogammaglobulinämie (IgG) und Agammaglobulinämie (IgG) können bei Patienten mit einer vollständigen Remission nach Kymriah-Infusion auftreten. Der Immunglobulinspiegel muss nach der Behandlung mit Kymriah überwacht werden. Bei Patienten mit niedrigen Immunglobulinspiegeln müssen je nach Alter des Patienten und Leitlinien Massnahmen wie Infektions- und Antibiotikaprophylaxe sowie Immunglobulinersatz getroffen werden.
Lebendimpfstoffe
Die Sicherheit einer Immunisierung mit lebenden Impfstoffen während oder nach der Kymriah-Behandlung wurde nicht untersucht. Die Impfung mit Lebendimpfstoffen wird für mindestens 6 Wochen vor Beginn der lymphodepletierenden Chemotherapie, während der Kymriah-Behandlung und bis zur Wiederherstellung des Immunsystems nach der Behandlung mit Kymriah nicht empfohlen.
Tumorlysesyndrom
Das Auftreten eines zum Teil schwerwiegenden Tumorlysesyndroms (TLS) wurde gelegentlich beobachtet. Als TLS-Risikominderung müssen Patienten mit erhöhter Harnsäure oder hoher Tumorlast vor der Kymriah-Infusion Allopurinol oder eine alternative Prophylaxe erhalten. Anzeichen und Symptome von TLS müssen überwacht und Ereignisse nach einheitlichen Behandlungsleitlinien behandelt werden.
Begleiterkrankungen
Patienten mit aktiven ZNS-Erkrankungen in der Vorgeschichte oder mit eingeschränkter Funktion von Nieren, Leber, Lunge oder Herz wurden von den Studien ausgeschlossen. Diese Patienten reagieren wahrscheinlich empfindlicher auf die unten beschriebenen Nebenwirkungen und benötigen daher eine besondere Überwachung.
Frühere Knochenmarktransplantation
Es wird nicht empfohlen, dass Patienten Kymriah innerhalb von 4 Monaten nach einer allogenen Stammzelltransplantation (SCT) erhalten, da das potenzielle Risiko einer sich verschlimmernden Graft-versus-Host-Disease (GVHD) besteht. Die Leukapherese zur Herstellung von Kymriah sollte frühestens 12 Wochen nach einer allogenen SCT erfolgen.
Die Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus (HBV), die in einigen Fällen zu fulminanter Hepatitis, Leberversagen und Tod führt, kann bei Patienten auftreten, die mit Medikamenten behandelt werden, die gegen B-Zellen gerichtet sind. Es gibt zum gegenwärtigen Zeitpunkt keine Erfahrungen mit der Herstellung von Kymriah für Patienten mit positiver Testung auf Hepatitis-B-Virus (HBV), Hepatitis-C-Virus (HCV) und Humanes Immundefizienz- Virus (HIV). Führen Sie ein Screening auf HBV, HCV und HIV gemäss den klinischen Leitlinien durch, bevor Sie Zellen für die Herstellung entnehmen.
Vorbehandlung mit einer Anti-CD19-Therapie
Die Erfahrung mit Kymriah ist begrenzt bei Patienten, die zuvor eine gegen CD19 gerichtete Therapie erhalten haben. Kymriah wird nicht empfohlen bei Patienten, die nach einer vorausgegangenen Anti-CD19-Therapie ein Rezidiv mit einer CD19-negativen Leukämie entwickelten.
Interferenz mit serologischen Tests
Wegen geringfügiger Übereinstimmung kurzer genetischer Sequenzen zwischen dem lentiviralen Vektor für die Herstellung von Kymriah und HIV können einige handelsübliche Nukleinsäure-Amplifikations-Tests (NAT) zum Nachweis von HIV ein falsch-positives Ergebnis anzeigen.
Risiko für den Fötus
Tisagenlecleucel hat das Potenzial, eine maternale B-Zell-Lymphozytopenie zu verursachen, die ein Risiko für den Fötus darstellen könnte. Daher wird Kymriah nicht für schwangere Frauen empfohlen und die Planung einer möglichen Schwangerschaft nach der Kymriah-Therapie sollte mit dem behandelnden Arzt besprochen werden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»). Schwangere Frauen und Frauen im gebärfähigen Alter müssen über das mögliche Risiko für den Fötus aufgeklärt werden.
Gehalt an Dextran 40 und Dimethylsulfoxid (DSMO)
Dieses Arzneimittel enthält 10 mg Dextran 40 und 82,5 mg Dimethylsulfoxid (DMSO) pro ml. Von jedem dieser Inhaltsstoffe ist bekannt, dass er nach parenteraler Anwendung anaphylaktische Reaktionen auslösen kann. Patienten, die Dextran und DMSO vorher nicht ausgesetzt waren, sollten in den ersten Minuten nach Start der Infusion genau beobachtet werden.

Interaktionen

Es wurden keine pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Interaktionsstudien mit Tisagenlecleucel durchgeführt. Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie die Funktion von T-Zellen hemmen, wurde nicht untersucht. Die Gabe niedrig dosierter Steroide im Rahmen der Behandlung eines CRS beeinflusst nicht die Expansion und Persistenz der CAR-T-Zellen. Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, von denen bekannt ist, dass sie die Funktion von T-Zellen stimulieren, wurde nicht untersucht und die Auswirkungen sind nicht bekannt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Verhütung bei Männern und Frauen
Bei Frauen im gebärfähigen Alter ist vor Behandlungsbeginn mit Kymriah zu klären, ob sie schwanger sind.
Informationen über die Notwendigkeit einer wirksamen Verhütung bei Patienten, die eine lymphozytendepletierende Chemotherapie erhalten, finden Sie in den Fachinformationen der verwendeten lymphozytendepletierenden Chemotherapeutika.
Die Expositionsdaten reichen nicht aus, um eine Empfehlung zur Dauer der Verhütung nach der Behandlung mit Kymriah abzugeben.
Sexuell aktive, gebärfähige Frauen müssen während der vorbereitenden Chemotherapie und bis 6 Monate nach der Verabreichung von Kymriah eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (Methoden, die zu einer Schwangerschaftsrate von weniger als 1% führen). Wenn eine Schwangerschaft geplant oder gewünscht wird, muss dies mit dem behandelnden Arzt besprochen werden.
Schwangerschaft
Es gibt keine verfügbaren Daten über die Verwendung von Kymriah bei schwangeren Frauen. Es wurden keine tierexperimentellen Studien mit Kymriah durchgeführt, um zu untersuchen, ob die Anwendung bei Schwangeren zu einer Schädigung des Fötus führen kann. Es ist nicht bekannt, ob Kymriah das Potenzial hat, auf den Fötus übertragen zu werden. Basierend auf dem Wirkmechanismus könnten die transduzierten Zellen, falls sie die Plazentaschranke überschreiten, fetale Toxizität verursachen, darunter eine B-Zell-Lymphozytopenie. Schwangere Frauen müssen über das mögliche Risiko für den Fötus aufgeklärt werden. Daher wird Kymriah nicht für schwangere Frauen empfohlen. Eine Schwangerschaft nach der Kymriah-Therapie sollte mit dem behandelnden Arzt besprochen werden.
Bei schwangeren Frauen, die Kymriah erhalten haben, kann eine Hypogammaglobulinämie auftreten. Untersuchen Sie den Immunglobulinspiegel bei Neugeborenen von Müttern, die mit Kymriah behandelt wurden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Kymriah-Zellen in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das gestillte Neugeborene/den gestillten Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Stillende Frauen sollten über das mögliche Risiko für den gestillten Säugling aufgeklärt werden.
Nach der Verabreichung von Kymriah sollte mit dem behandelnden Arzt besprochen werden, ob das Stillen infrage kommt.
Infertilität
Es liegen keine Daten über die Beeinflussung der Fertilität durch Kymriah vor.
Die Auswirkungen von Kymriah auf die männliche und die weibliche Fertilität wurden in tierexperimentellen Studien nicht untersucht.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Kymriah hat grossen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.
Da neurologische Ereignisse, einschliesslich Bewusstseinsveränderungen und Krampfanfälle, auftreten können, besteht für Patienten in den 8 Wochen nach der Kymriah-Infusion das Risiko einer Veränderung oder Einschränkung des Bewusstseinszustands oder der Koordination. Den Patienten wird empfohlen, während dieser Anfangszeit nicht am Straßenverkehr teilzunehmen und keine gefährlichen Arbeiten oder Tätigkeiten wie das Bedienen schwerer oder potenziell gefährlicher Maschinen durchzuführen.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
B-Zell-ALL
Die häufigsten nicht-hämatologischen Nebenwirkungen waren Cytokine Release Syndrome (CRS) (77%), Infektionen (65%), Hypogammaglobulinämie (47%), Fieber (40%) und verminderter Appetit (39%).
Nebenwirkungen vom Grad 3 und 4 wurden bei 88% der Patienten angegeben. Die häufigste nicht-hämatologische Nebenwirkung vom Grad 3 und 4 war das CRS (47%).
Die häufigsten hämatologischen Laborwertabweichungen vom Grad 3 und 4 waren verringerte weisse Blutzellen (99%), verringerte Neutrophile (95%), verringerte Lymphozyten (95%), verringerte Thrombozyten (77%) und verringertes Hämoglobin (53%).
In den ersten 8 Wochen nach der Infusion waren bei mehr Patienten (83%) Nebenwirkungen vom Grad 3 und 4 zu beobachten als in der Zeit nach der 8. Woche nach der Infusion (46%).
DLBCL
Die in diesem Abschnitt beschriebenen Nebenwirkungen traten bei 111 Patienten auf, denen im Rahmen einer globalen multizentrischen internationalen Studie Kymriah infundiert wurde, und zwar in der noch andauernden klinischen Zulassungsstudie CCTL019C2201.
Die häufigsten nicht-hämatologischen Nebenwirkungen waren Zytokinfreisetzungssyndrom (58%), Infektionen (54%), Fieber (35%), Diarrhö (32%), Übelkeit (29%), Hypotonie (26%) und Müdigkeit (26%).
Nebenwirkungen vom Grad 3 und 4 wurden bei 89% der Patienten angegeben. Die häufigsten nicht-hämatologischen Nebenwirkungen vom Grad 3 und 4 waren Infektionen (32%) und Zytokinfreisetzungssyndrom (22%).
Die häufigsten (>25%) hämatologischen Laborwertabweichungen vom Grad 3 und 4 waren verringerte Lymphozyten (95%), verringerte Neutrophile (81%), verringerte Anzahl weisser Blutzellen (77%), verringertes Hämoglobin (59%) und verringerte Thrombozyten (55%).
In den ersten 8 Wochen nach der Infusion waren bei mehr Patienten (85%) Nebenwirkungen vom Grad 3 und 4 zu beobachten als in der Zeit nach der 8. Woche nach der Infusion (49%).
Tabellarische Auflistung von Nebenwirkungen aus klinischen Studien
Die in diesem Abschnitt beschriebenen Nebenwirkungen traten bei 75 pädiatrischen und jungen Erwachsenen r/r B-Zell-ALL bzw. 111 adulten r/r DLBCL Patienten auf, denen im Rahmen der derzeit laufenden weltweiten multizentrischen internationalen Studien (CCTL019B2202 bzw. CCTL019C2201) Kymriah infundiert worden war. Die in diesen klinischen Studien beobachteten Nebenwirkungen sind nach Systemorganklassen gemäss MedDRA aufgelistet. Innerhalb jeder Systemorganklasse werden die Nebenwirkungen entsprechend ihrer Häufigkeit aufgelistet, wobei die häufigsten Wirkungen zuerst aufgeführt werden, basierend auf folgender Konvention: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000); unbekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Infektionen und parasitäre Erkrankungena)
Sehr häufig: Infektionen - Erreger nicht spezifiziert (46%), Virusinfektion (18%), bakterielle Infektion (16%), Pilzinfektion (12%).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Anämie (41%), Febrile Neutropenie (24%), Neutropenie (15%), Thrombozytopenie (11%).
Häufig: Disseminierte intravaskuläre Gerinnung, Koagulopathie, Histiozytose hämatophag, Leukopenie, Panzytopenie, Lymphopenie, International normalized Ratio erhöht, aktivierte partielle Thromboplastinzeit verlängert, Fibrinogen im Blut erniedrigt, Ferritin im Serum erhöht, alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Fibrin D-Dimer erhöht, Prothrombinzeit verlängert.
Erkrankungen des Immunsystems
Sehr häufig: Zytokinfreisetzungssyndrom (66%), Hypogammaglobulinämieb) (28%).
Häufig: Graft-versus-Host-Erkrankung.
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Hypokaliämie (24%), verminderter Appetit (23%), Hypophosphatämie (20%), Hypomagnesiämie (13%), Hypokalzämie (12%).
Häufig: Hypoalbuminämie, Hyperurikämie, Hyperglykämie, Überwässerung, Hypermagnesiämie, Hyponatriämie, Hyperphosphatämie, Tumorlysesyndrom.
Psychiatrische Erkrankungen
Sehr häufig: Angst (13%), Deliriumc) (11%).
Häufig: Schlafstörungd).
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerze) (28%), Enzephalopathief) (22%).
Häufig: Schwindelgefühl, Tremor, periphere Neuropathieg), Sprechstörungenh), Krampfanfalli), Hirnblutung-*, Neuralgie, ischämischer Zerebralinfarkt.
Herzerkrankungen
Sehr häufig: Tachykardie (18%)j).
Häufig: Herzinsuffizienzk), Arrhythmiel), Herzstillstandl).
Gefässerkrankungen
Sehr häufig: Hypotonie (27%).
Häufig: Hypertonie, Capillary Leak Syndrome, Hitzegefühl.
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig: Hustenm) (20%), Dyspnoen) (19%), Hypoxie (15%).
Häufig: Lungenödem, Pleuraerguss, Tachypnoe, Epistaxis, Lungeninfiltration.
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Diarrhö (28%), Übelkeit (27%), Erbrechen (17%), Obstipation (17%), Abdominalschmerzo) (12%).
Häufig: Mundtrockenheit, Mundblutung, Stomatitis, Bauch aufgetrieben, Aszites, abdominelles Kompartmentsyndrom.
Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr häufig: Aspartataminotransferase erhöht (13%), Alaninaminotransferase erhöht (10%).
Häufig: Hyperbilirubinämie.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig: Ausschlag p) (11%).
Häufig: Pruritus, Erythem, nächtliche Schweissausbrüche, Petechien, Hyperhidrose.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Arthralgie (10%).
Häufig: Rückenschmerzen, Myalgie.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Sehr häufig: Akute Nierenschädigungq) (19%).
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Fieber (37%), Ermüdung (25%), Ödeme r) (21%), Schmerzens) (16%), Schüttelfrost (11%).
Häufig: Asthenie, grippeähnliche Erkrankung, Multiorgandysfunktionssyndrom, Gewicht erniedrigt.
a) Die aufgeführten Infektionen und parasitären Erkrankungen spiegeln Gruppenbezeichnungen einer hohen Ebene wieder.
b) Hypogammaglobulinämie umfasst die Einträge Immunglobuline erniedrigt, Immunglobulin A im Blut erniedrigt, Immunglobulin G im Blut erniedrigt, Immunglobulin M im Blut erniedrigt, Immunmangel allgemein variabel, Hypogammaglobulinämie.
c) Delirium umfasst die Einträge Agitation, Delirium, Halluzination, Halluzination optisch, Reizbarkeit und Unruhe
d) Schlafstörung umfasst die Einträge Schlafstörung, Schlaflosigkeit und Alptraum.
e) Kopfschmerz umfasst die Einträge Kopfschmerz und Migräne.
f) Enzephalopathie umfasst die Einträge getrübter Bewusstseinszustand, Gemütszustand verändert, Automatismus, kognitive Störung, Verwirrtheitszustand, Störung der Aufmerksamkeit, Enzephalopathie, posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom, Somnolenz, Lethargie, Erinnerungsvermögen eingeschränkt, metabolische Enzephalopathie und Denken anomal.
g) Periphere Neuropathie umfasst die Einträge Parästhesie, periphere sensorische Neuropathie, periphere Neuropathie, Hyperästhesie und Hypoästhesie.
h) Sprechstörungen umfasst die Einträge Sprechstörungen, Dysarthrie und Aphasie.
i) Krampfanfall umfasst die Einträge Krampfanfall, generalisierte tonisch-klonische Anfälle und Status epilepticus.
j) Tachykardie umfasst die Einträge Sinustachykardie und Tachykardie.
k) Herzinsuffizienz umfasst die Einträge Herzinsuffizienz, Funktionsstörung des linken Ventrikels, Stauungsinsuffizienz und Funktionsstörung des rechten Ventrikels.
l) Arrhythmie umfasst die Einträge Vorhofflimmern und supraventrikuläre Tachykardie.
m) Husten umfasst die Einträge Husten, Husten mit Auswurf und Hustensyndrom der oberen Atemwege.
n) Dyspnoe umfasst die Einträge Dyspnoe, Belastungsdyspnoe, Atemnot und respiratorische Insuffizienz.
o) Abdominalschmerz umfasst die Einträge Abdominalschmerz, Schmerzen Oberbauch und abdominale Beschwerden.
p) Ausschlag umfasst die Einträge Ausschlag, makulopapulöser Ausschlag, papulöser Ausschlag und Ausschlag mit Juckreiz.
q) Akute Nierenschädigung umfasst die Einträge akute Nierenschädigung, Anurie, Azotämie, Kreatinin im Blut erhöht, Nierenversagen, Nierentubulusdysfunktion und Nierentubulusnekrose.
r) Ödeme umfasst die Einträge peripheres Ödem generalisiertes Ödem, lokalisiertes Ödem und Ödem des Gesichts.
s) «Schmerzen» umfasst die Einträge Schmerzen und Schmerz in einer Extremität.
* Mit Spätkomplikationen eines sekundären Zerebralödems.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Zytokinfreisetzungssyndrom
In den noch laufenden klinischen Studien mit pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit B-Zell-ALL (N = 75) wurde über Zytokinfreisetzungssyndrom bei 77% der Patienten (47% vom Grad 3 oder 4) berichtet. Innerhalb von 30 Tagen nach der Infusion von Kymriah gab es zwei Todesfälle: Ein Patient verstarb mit Zytokinfreisetzungssyndrom und progredienter Leukämie und der zweite Patient wies ein abklingendes Zytokinfreisetzungssyndrom mit abdominellem Kompartmentsyndrom, Koagulopathie und Nierenversagen auf, als es zum Tod durch eine intrakraniale Blutung kam.
In der noch andauernden klinischen Studie mit DLBCL-Patienten (N = 111) wurde über Zytokinfreisetzungssyndrom bei 58% der Patienten (22% vom Grad 3 oder 4) berichtet.
Ein Zytokinfreisetzungssyndrom wurde entsprechend der Penn-Skala wie folgt gewichtet: Grad 1: leichte Reaktionen, die z.B. eine unterstützende Behandlung erfordern; Grad 2: mittelschwere Reaktionen, die z.B. eine intravenöse Therapie erfordern; Grad 3: schwere Reaktionen, die z.B. die Gabe von niedrig dosierten Vasopressoren oder von Sauerstoff erfordern; Grad 4: lebensbedrohliche Reaktionen, die z.B. hoch dosierte Vasopressoren oder Intubation erfordern; Grad 5: Tod.
Informationen zur klinischen Behandlung des Zytokinfreisetzungssyndroms siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und Tabelle 1.
Febrile Neutropenie und Infektionen
Bei 36% der pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit B-Zell-ALL und bei 15% der DLBCL-Patienten wurde eine schwere febrile Neutropenie (Grad 3 oder 4) beobachtet. Informationen zur Behandlung der febrilen Neutropenie vor und nach der Infusion von Kymriah sind unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» zu finden.
Nach der Infusion von Kymriah traten bei den Patienten mit B-Zell-ALL bei 44% schwere Infektionen (Grad 3 und höher) auf, die lebensbedrohlich oder tödlich verlaufen können. Die Gesamtinzidenz (alle Grade) betrug 65% (nicht näher spezifiziert 49%, viral 32%, bakteriell 24% und mykotisch 15%) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Innerhalb von 8 Wochen nach der Infusion von Kymriah kam es bei 43% der Patienten zu einer Infektion jeglicher Art.
Bei DLBCL-Patienten traten bei 32% schwere Infektionen (Grad 3 und höher) auf, die lebensbedrohlich oder tödlich verlaufen können. Die Gesamtinzidenz (alle Grade) betrug 54% (nicht näher spezifiziert 44%, bakteriell 10%, mykotisch 10% und viral 8%) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Innerhalb von 8 Wochen kam es bei 34% der Patienten zu einer Infektion jeglicher Art.
Länger anhaltende Zytopenien
Zytopenien treten unter der Therapie mit Kymriah sehr häufig auf.
Bei pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit B-Zell-ALL wurden basierend auf Laborbefunden Zytopenien vom Grad 3 und 4 berichtet, die länger als 28 Tage anhielten, darunter Leukopenie (55%), Neutropenie (53%), Lymphopenie (43%), Thrombozytopenie (41%) und Anämie (12%).
Bei erwachsenen DLBCL-Patienten wurden basierend auf Laborbefunden Zytopenien vom Grad 3 und 4 berichtet, die länger als 28 Tage anhielten, darunter Thrombozytopenie (41%), Lymphopenie (28%), Neutropenie (24%), Leukopenie (21%) und Anämie (14%).
Neurologische Nebenwirkungen
Mehrheitlich traten neurologische Ereignisse innerhalb von 8 Wochen nach der Infusion auf und waren von vorübergehender Natur.
Bei pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit B-Zell-ALL kam es innerhalb von 8 Wochen nach der Infusion von Kymriah bei 40% der Patienten zu Manifestationen von Enzephalopathie und/oder Delirium (Grad 3 oder 4 bei 13%). Bei DLBCL-Patienten kam es innerhalb von 8 Wochen nach der Infusion von Kymriah bei 21% der Patienten zu Manifestationen von Enzephalopathie und/oder Delirium (Grad 3 oder 4 bei 12%).
Hypogammaglobulinämie
Hypogammaglobulinämie wurde bei 47% der Patienten mit r/r ALL und bei 14% der Patienten mit r/r DLBCL, die mit Kymriah behandelt wurden, gemeldet.
Bei Schwangeren, die Kymriah erhalten haben, kann es zu einer Hypogammaglobulinämie kommen. Bei Neugeborenen von Müttern, die mit Kymriah behandelt worden sind, sollten die Immunglobulinspiegel gemessen werden.
Immunogenität
In klinischen Studien wurde die humorale Immunogenität von Tisagenlecleucel bestimmt, indem das Serum vor und nach der Anwendung auf Antikörper hin untersucht wurde, die gegen den murinen CAR19 gerichtet (antimCAR19) sind. Die Mehrheit der Patienten zeigte vor der Anwendung ein positives Ergebnis hinsichtlich antimCAR19-Antikörper und zwar sowohl bei pädiatrischen und jungen erwachsenen ALL-Patienten (B2202 und B2205J; 84,6%) als auch bei erwachsenen DLBCL-Patienten (C2201; 91,4%).
Durch die Behandlung induzierte antimCAR19-Antikörper wurden bei 34,6% der pädiatrischen und jungen erwachsenen ALL- und bei 5% der erwachsenen DLBCL-Patienten nachgewiesen. Vorbestehende und durch die Behandlung induzierte antimCAR19-Antikörper hatten weder eine Auswirkung auf das klinische Ansprechen noch einen Einfluss auf die Expansion und Persistenz von Tisagenlecleucel. Es gibt keine Hinweise, dass das Vorhandensein vorbestehender und durch die Behandlung induzierter antimCAR19-Antikörper die Sicherheit oder Wirksamkeit von Kymriah beeinflusst.
Eine T-Zell-Immunantwort wurde bei pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit B-Zell-ALL und erwachsenen Patienten mit r/r DLBCL nicht beobachtet.

Überdosierung

Nicht zutreffend.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: noch nicht verfügbar
Wirkmechanismus
Tisagenlecleucel ist eine autologe, Immunzell-Krebstherapie, bei der patienteneigene T-Zellen mit einem Transgen, das einen chimären Antigenrezeptor (chimeric antigen receptor, CAR) kodiert, umprogrammiert werden, um CD19-exprimierende Zellen zu erkennen und zu zerstören. Der CAR besteht aus einem murinen Single-Chain-Antikörperfragment, das CD19 erkennt und mit intrazellulären Signaldomänen von 4-1BB (CD137) und CD3-Zeta fusioniert ist. Die CD3-Zeta-Komponente ist entscheidend für die Initiierung der T-Zell-Aktivierung und der Antitumor-Aktivität, während 4-1BB die Expansion und Persistenz von Kymriah verstärkt. Nach der Bindung an CD19-exprimierende Zellen überträgt der CAR ein Signal, um die Expansion der T-Zellen, die Zerstörung der Zielzellen und die Persistenz von Kymriah zu fördern.
Pharmakodynamik
Kardiale Elektrophysiologie
Kymriah ist ein Produkt auf Zellbasis und es wird nicht erwartet, dass es das QT-Intervall verlängert; daher wurde keine formale QT-Studie durchgeführt.
Klinische Wirksamkeit
Akute lymphatische Leukämie (ALL)
Die Sicherheit und Wirksamkeit der Kymriah-Behandlung bei pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit rezidivierter und refraktärer (r/r) B-Zell-ALL wurden in drei offenen, einarmigen Studien (total 160 Patienten) untersucht. Bei allen Patienten wurden Leukaphereseprodukte vor oder während dem Studieneintritt entnommen und kryokonserviert.
CCTL019B2202 (Studie 1)
Bei der zulassungsrelevanten Studie (B2202) handelt es sich um eine multizentrische, einarmige Phase-II-Studie mit pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit r/r B-Zell akuter lymphatischer Leukämie, die chemorefraktär, nach allogener SCT oder nach zwei oder mehr Therapielinien im Knochenmark rezidiviert ist oder für die allogene SCT keine Behandlungsmöglichkeit darstellt.
Patienten mit den folgenden genetischen Syndromen mit angeborenen Störungen der Blutbildung (bone-marrow failure) wurden aus der Studie ausgeschlossen:
Fanconi-Anämie, Kostmann-Syndrom, Shwachman-Syndrom oder andere Blutbildungsstörungen; Patienten mit Down Syndrom wurden in die Studie eingeschlossen. Patienten mit Burkitt's Lymphoma/Leukämie waren nicht zulässig (z.B. Patienten mit differenziertr B-Zell ALL, Leukämie mit B-Zell [sIg positiv und Kappa oder Lambda begrenzter Positivität] ALL, mit FAB L3 Morphologie und/oder einer MYC Translokation).
92 Patienten wurden aufgenommen, 75 davon erhielten Kymriah, 17 Patienten beendeten die Studie vor der Kymriah-Infusion (7 Patienten verstarben, 7 Patienten konnten aufgrund von Problemen im Zusammenhang mit der Kymriah-Herstellung keine Infusion bekommen, 3 Patienten aufgrund von unerwünschten Ereignissen). Ca. 18% der Patienten brachen die Studie vor der Gabe von Kymriah ab.
Die infundierten Patienten waren zwischen 3 und 23 Jahre alt mit einem medianen Alter von 11 Jahren und 8% hatten eine primäre refraktäre Erkrankung. 61 Prozent der Patienten hatten zuvor eine Stammzelltransplantation erhalten. Das mediane Alter aller in der Studie eingeschlossenen Patienten war 11 Jahre mit einer Altersspanne von 3 bis 27 Jahren; 9% hatten eine primär refraktäre Erkrankung. 55% der eingeschlossenen Patienten erhielten zuvor eine SCT. Insgesamt 72 von 75 mit Kymriah infundierten Patienten, erhielten nach der Aufnahme in die Studie und vor der Kymriah-Infusion eine lymphodepletierende Chemotherapie.
76% der Patienten wurden zur Infusion ins Spital eingewiesen mit einer medianen Entlassung am Tag 19; von diesen verblieben 88% für mindestens 10 Tage nach Infusion im Spital. Von den 24% der Patienten, welche ursprünglich für die Infusion nicht hospitalisiert wurden, wurden 78% zu einem späteren Zeitpunkt ins Spital eingewiesen.
Die Wirksamkeit von Kymriah wurde durch den primären Endpunkt der Gesamtremissionsrate (overall remission rate, ORR) innerhalb von 3 Monaten nach der Infusion durch ein Independent Review Committee untersucht. Die Wirksamkeit wurde weiter ermittelt durch die Dauer der Remission (duration of remission, DOR) und den Anteil der Patienten, die eine vollständige Remission (complete remission, CR) oder eine vollständige Remission mit unvollständiger hämatologischer Wiederherstellung (CRi) mit minimaler Resterkrankung (minimal residual disease, MRD) <0,01% (beurteilt durch die Durchflusszytometrie (MRD-negativ)) erreicht haben. Die ORR umfasste komplette Remission (CR) und eine komplette Remission mit unvollständiger hämatologischer Wiederherstellung (CRi). Die mediane Zeit von der Kymriah-Infusion bis zum Ende der Datenaufzeichnung betrug 13,11 Monate (Bereich: 2,1 bis 23,5). Die Ergebnisse zur Wirksamkeit aus dieser Studie sind in Tabelle 2 dargestellt.
Die ORR war über alle Untergruppen hinweg konsistent. Sieben Patienten, denen eine Kymriah-Infusion verabreicht wurde, erhielten eine Transplantation, während sie sich in Remission befanden.
Tabelle 2: Studie B2202: Ergebnisse zur Wirksamkeit bei pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten mit rezidivierter/refraktärer akuter lymphatischer B-Zell-Leukämie (ALL)

Primärer Endpunkt

Eingeschlossene Patienten
N = 92

Infundierte Patienten
N = 75

Gesamtremissionsrate (ORR)1,2, n (%)
95%-KI

61 (66,3)
(55,7; 75,8)
p <0,0001

61 (81,3)
(70,7; 89,4)
p <0,0001

CR3, n (%)

45 (48,9)

45 (60,0)

CRi4, n (%)

16 (17,4)

16 (21,3)

Wichtigster sekundärer Endpunkt

N = 92

N = 75

CR oder CRi mit MRD-negativem Knochenmark5,6, n (%)
95%-KI

61 (66,3)
(55,7; 75,8)
p <0.0001

61 (81,3)
(70,7; 89,4)
p <0,0001

Dauer der Remission (DOR)7

N = 61

N = 61

% Wahrscheinlichkeit, nach 6 Monaten ereignisfrei zu sein (95%-KI)

79,5 (65,1;88,5)

79,5 (65,1;88,5)

Median (Monate) (95%-KI)

Nicht erreicht (8,6; n.b.9)

Nicht erreicht (8,6; n.b.)

Weitere sekundärere Endpunkte

N = 92

N = 75

Ereignisfreies Überleben (EFS)8

% Überlebenswahrscheinlichkeit nach 12 Monaten (95%-KI)

n.a.11

50,5 (35,2; 63,9)

Median (Monate) (95%-KI)

n.a.11

Nicht erreicht (8,9; n.b.10)

Gesamtüberleben (overall survival, OS)9

% Überlebenswahrscheinlichkeit nach 6 Monaten (95%-KI)

77,4 (67,2; 84,8)

90,3 (80,7; 95,3)

% Überlebenswahrscheinlichkeit nach 12 Monaten (95%-KI)

70,3 (59,0; 78,9)

76,4 (62,7; 85,5)

Median (Monate) (95%-KI)

19,4 (14,8; n.b.)

19,1 (15,2; n.b.)

1 Remissionsstatus muss mindestens 28 Tage erhalten bleiben, ohne klinischen Hinweis auf ein Rezidiv.
2 Nominal einseitiger exakter p-Wert auf Grundlage von H0: ORR ≤20% vs. Ha: ORR >20%
3 CR (komplette Remission) war definiert als: <5% Blasten im Knochenmark, zirkulierende Blasten im Blut sollten <1% sein, kein Hinweis auf extramedulläre Erkrankung und vollständige Wiederherstellung des peripheren Blutbildes (Thrombozyten >100'000/µl und absolute Neutrophilenzahl [absolute neutrophil counts, ANC] >1'000/µl) ohne Bluttransfusion.
4 CRi (komplette Remission mit unvollständiger Wiederherstellung des Blutbildes) war definiert als: <5% Blasten im Knochenmark, zirkulierende Blasten im Blut sollten <1% sein, kein Hinweis auf extramedulläre Erkrankung und keine vollständige Wiederherstellung des peripheren Blutbildes mit oder ohne Bluttransfusion.
5 MRD(minimale Resterkrankung)negativ war definiert als MRD <0,01% (durch Durchflusszytometrie ermittelt).
6 Nominal einseitiger exakter p-Wert auf Grundlage von H0: Rate der MRDnegativen Remission ≤15% vs. Ha: >15%.
7 DOR war definiert als der Zeitraum vom Einsetzen der CR oder CRi bis zum Rezidiv oder Tod aufgrund der zugrundeliegenden Erkrankung, je nachdem, was zuerst eintrat (N = 61).
8 EFS war definiert als die Zeit zwischen der Infusion von Kymriah bis zu dem frühesten Eintreten eines der folgenden Events: Tod jeglicher Ursache für infundierte Patienten nach Erreichen einer Remission, Verlust der Remission oder fehlendes Ansprechen auf die Behandlung.
9 OS war definiert als die Zeit zwischen der Infusion von Kymriah bis zum Tod jeglicher Ursache für infundierte Patienten und als die Zeit zwischen Einschluss in die Studie bis zum Tod jeglicher Ursache für eingeschlossene Patienten.
10 Nicht bestimmbar
11 Nicht anwendbar

Besondere Patientengruppen
Es wurden keine Unterschiede hinsichtlich Wirksamkeit oder Sicherheit zwischen verschiedenen Altersgruppen beobachtet.
Leukämiepatienten mit aktiver Beteiligung des zentralen Nervensystems (ZNS)
Es gibt nur begrenzte Erfahrungen mit Kymriah bei Patienten mit aktiver ZNS-Leukämie und aktivem ZNS-Lymphom. Daher wurden in dieser Population Risiko und Nutzen von Kymriah nicht untersucht.
Diffuses grosszelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL)
Die Sicherheit und Wirksamkeit der Kymriah-Behandlung bei erwachsenen Patienten mit rezidiviertem und refraktärem (r/r) diffus grosszelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) wurden in einer offenen, einarmigen zulassungsrelevanten Studie (gesamthaft 106 DLBCL-Patienten) untersucht.
CCTL019C2201
Bei der zulassungsrelevanten Studie (C2201) handelt es sich um eine multizentrische, einarmige Phase-II-Studie mit erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem DLBCL, die ≥2 Chemotherapielinien, einschliesslich Rituximab und Anthrazyklin, erhalten haben oder nach einer autologen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (autologous haematopoietic stem cell transplantation, HSCT) rezidiviert sind. Patienten mit aktivem ZNS Lymphom (active CNS involvement by malignancy) wurden von der Studie C2201 ausgeschlossen wie auch Patienten mit T-Zell-reichem/Histiozyten-reichem, grosszelligem B-Zell-Lymphom (THRBCL), primär kutanem grosszelligem B-Zell-Lymphom, primär mediastinalem B-Zell-Lymphom (PMBCL), EBV-positivem DLBCL bei älteren Patienten, Richter-Transformation und Burkitt-Lymphom. Von 165 in die Studie aufgenommenen Patienten erhielten 111 eine Infusion mit Kymriah (4 Infusionen waren zum Zeitpunkt der Analyse noch zu verabreichen); für 12 Patienten (7%) konnte Kymriah nicht hergestellt wurden. Ca. 30% der Patienten brachen die Studie vor der Gabe von Kymriah ab. 11 von 160 Patienten erhielten aufgrund von Herstellungsfehlern kein Kymriah. Weitere Gründe für den Abbruch vor der Kymriah-Infusion: Tod (n=16; 10%), Entscheidung des Arztes/Fortschreiten der Grunderkrankung (n=16, 10%), Entscheidung des Patienten (n=3; 2%), unerwünschte Ereignisse (n=2; 1%) und Abweichung vom Prüfplan (n=1, <1%) während sie auf die Herstellung von Kymriah im Rahmen der klinischen Studie warteten.
Das mediane Alter der infundierten Patienten betrug 56 Jahre (Bereich: 22 bis 76 Jahre), 76% der Patienten hatten eine Erkrankung im Stadium III-IV, 51% hatten bereits 3 oder mehr Behandlungslinien für DLBCL erhalten. 49 Prozent der Patienten hatten zuvor eine Stammzelltransplantation erhalten. 55 Prozent der Patienten waren refraktär gegenüber der letzten Behandlungslinie. Das mediane Alter aller in der Studie eingeschlossenen Patienten war 59 Jahre (Altersspanne 22 bis 76 Jahre). 78% der Patienten hatten ein Stadium III-IV der Erkrankung, 52% erhielten zuvor 3 oder mehr Behandlungslinien. 44% der Patienten erhielten zuvor eine SCT. 58% waren refraktär gegenüber der letzten Behandlungslinie
Bei allen Patienten wurde Leukapheresematerial vor oder während Studieneintritt entnommen und kryokonserviert. Die Mehrheit der infundierten Patienten (101 von 111, 91%) erhielt eine Überbrückungstherapie, während sie auf Kymriah warteten, und 103 von 111 Patienten erhielten eine lymphodepletierende Chemotherapie. Kymriah wurde als intravenös infundierte Einzeldosis (0,6-6× 108 CAR-positive, lebensfähige T-Zellen) verabreicht.
87% der Patienten wurden zur Infusion ins Spital eingewiesen mit einer medianen Entlassung am Tag 14; von diesen verblieben 66% für mindestens 10 Tage nach Infusion im Spital. Von den 13% der Patienten, welche ursprünglich für die Infusion nicht hospitalisiert wurden, wurden 50% zu einem späteren Zeitpunkt ins Spital eingewiesen.
Die Wirksamkeit von Kymriah wurde anhand des primären Endpunkts, d.h. der besten Gesamtansprechrate (ORR), die vollständiges Ansprechen (CR) und partielles Ansprechen (PR) gemäss IRC-Bewertung basierend auf der Lugano-Klassifikation (Cheson et al 2014) umfasst, sowie der sekundären Endpunkte einschliesslich der Dauer des Ansprechens (DOR) bewertet (Tabelle 3). Der primäre Endpunkt wurde bei 93 weltweit behandelten Patienten ermittelt, die Kymriah erhielten, das im Novartis-Werk in den USA hergestellt wurde, und die mindestens drei Monate lang beobachtet bzw. früher nach der Kymriah-Verabreichung die Studie abgebrochen hatten.
Unter den 93 Patienten , die in die primäre Endpunktanalyse eingeschlossen waren, war die beste ORR 51,6% (48/93) mit einem 95%-Konfidenzintervall (KI) von (41,0%, 62,1%). 37 Patienten (39,8%) erzielten ein CR und 13 (14,1%) ein PR. Die ORR war innerhalb verschiedener demographischer und prognostischen Subgruppen hauptsächlich konsistent, ausser bei den 16 Patienten unter 40 Jahre, bei welchen nur einer ein CR und einer ein PR hatte. Da die Fallzahl der Patienten unter 40 Jahren klein war, kann man nur limitierte Rückschlüsse auf die Wirksamkeit in dieser Patientengruppe ziehen.
Keiner der Patienten, die eine Kymriah-Infusion erhalten hatten, erhielt nach Erreichen des CR oder PR eine Transplantation.
Tabelle 3: Studie C2201: Ergebnisse zur Wirksamkeit bei erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem diffus großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL) nach zwei oder mehr Linien einer systemischen Therapie

 

Eingeschlossene Patienten

Infundierte Patienten

Primärer Endpunkt

N = 165

EAS6
N = 938

Gesamtansprechrate (ORR) (CR+PR)1, n (%)
95%-KI

56 (33,9)
(26,8; 41,7)

48 (51,6)
(41,0; 62,1)

CR, n (%)

40 (24,2)

37 (39,8)

PR, n (%)

16 (9,7)

11 (11,8)

Ansprechen in Monat 3

N = 165

N = 93

ORR (%)

39 (23,6)

35 (37,6)

CR (%)

33 (20,0)

30 (32,3)

Ansprechen in Monat 6

N = 165

N = 92

ORR (%)

34 (20,6)

30 (32,6)

CR (%)

30 (18,2)

27 (29,3)

Ansprechdauer (DOR)2

N = 56

N = 48

Median (Monate) (95%-KI)

Nicht erreicht (10,0; n.b.5)

Nicht erreicht (10,0; n.b.5)

% Wahrscheinlichkeit, nach 6 Monaten rezidivfrei zu sein (95%-KI)

66,7 (51,9; 77,9)

68,2 (52,2; 79,8)

% Wahrscheinlichkeit, nach 12 Monaten rezidivfrei zu sein (95%-KI)

63,7 (48,3; 75,6)

65,1 (48,7; 77,5)

Weitere sekundäre Endpunkte

N = 165

FAS7
N = 111

Ereignisfreies Überleben (EFS) 3

% Überlebenswahrscheinlichkeit nach 12 Monaten (95%-KI)

n.a.9

28.5% (20,2; 37.4)

Median (Monate) (95%-KI)

n.a.9

2,6 (2,1;3,0)

Gesamtüberleben (OS)4

% Überlebenswahrscheinlichkeit nach 6 Monaten (95%-KI)

56,2 (47,4; 64,0)

62,1 (51,9; 70,7)

% Überlebenswahrscheinlichkeit nach 12 Monaten (95%-KI)

40,2 (31,6;48,6)

49,0 (38,5;58,7)

Median (Monate) (95%-KI)

8,2 (5,8; 11,7)

11,7 (6,6; n.b.)

1 ORR ist der Anteil der Patienten, die als bestes Gesamtansprechen (best overall response, BOR) eine CR oder PR auf der Grundlage der Lugano-Klassifikation (Cheson 2014) erreichten. Patienten, die nicht infundiert wurden, wurde ein BOR = unbekannt (d.h. Nicht-Responder) zugeordnet.
2 DOR war definiert als der Zeitraum vom Erreichen des CR oder PR, je nachdem, was zuerst eintrat, bis zum Rezidiv oder Tod aufgrund des DLBCL.
3 EFS war definiert als die Zeit zwischen der Infusion von Kymriah bis zu dem frühesten Eintreten eines der folgenden Events: Tod jeglicher Ursache für infundierte Patienten nach Erreichen eines Ansprechens, Verlust einses Ansprechens oder Fortschreiten der Krankheit oder neue Behandlung der Krankheit mit Ausnahme einer SCT.
4 OS war definiert als der Zeitraum zwischen der Infusion von Kymriah und dem Tod jeglicher Ursache für FAS (full analysis set) (N = 111) und als der Zeitraum zwischen Einschluss in die Studie und dem Tod jeglicher Ursache für eingeschlossene Patienten (N = 165).
5 Nicht bestimmbar.
6 Die Population für die Wirksamkeitsanalyse (efficacy analysis set, EAS) beinhaltet Patienten, denen Kymriah mindestens 3 Monate vor dem Bewertungsstichtag infundiert wurde.
7 Der primäre Endpunkt wurde für alle Patienten analysiert, für die Kymriah an der Novartis-Einrichtung in den USA hergestellt wurde.
8 Die Gesamtpopulation für die Analyse (FAS) beinhaltet alle Patienten, denen Kymriah infundiert wurde.
9 Nicht anwendbar

Pharmakokinetik

Zelluläre Kinetik (Pharmakokinetik)
Nach der Verabreichung von Kymriah bei pädiatrischen und jungen erwachsenen B-Zell-ALL-Patienten und r/r DLBCL-Patienten zeigte Kymriah typischerweise anfänglich eine schnelle Expansion, gefolgt von einem langsameren bi-exponentiellen Rückgang.
Zelluläre Kinetik bei pädiatrischen B-Zell-ALL-Patienten
Die Parameter der zellulären Kinetik von Tisagenlecleucel sind in Tabelle 3 zusammengefasst.
Die maximale Expansion (Cmax) war bei CR/CRi-Patienten (n=79) etwa doppelt so hoch wie bei Non-Respondern (NR) (n=10), gemessen mittels quantitativer Echtzeit-PCR (qPCR).
Tabelle 3: Parameter für die zelluläre Kinetik von Tisagenlecleucel bei pädiatrischen und jungen erwachsenen r/r B-Zell-ALL-Patienten (B2202, B2205J)

Parameter

Zusammenfassende Statistik

Responder
N=80

Non-Responder
N=11

Cmax (Kopien/μg)

Geometrischer Mittelwert (CV%), n

32'700 (163,4), 79

19'500 (123,7), 10

Tmax‡ (Tag)

Medianwert [min;max], n

9,83 [0,0111;27,8], 79

20,0 [0,0278;62,7], 10

AUC0–28d (Kopien/μg*Tag)

Geometrischer Mittelwert (CV%), n

300'000 (193,4), 78

210'000 (111,7), 8

T½(Tag)

Geometrischer Mittelwert (CV%), n

21,7 (196,8), 65

2,70 (154,4), 3

Tlast

Median [min; max], n

170 [17,8; 617], 80

28,8 [13,9; 376], 11

Gesamthaft 5 Patienten hatten eine frühzeitige Tmax (<1 Tag), die nächst niedrigere Tmax liegt bei 5,7 Tagen. Frühe Tmax ist möglicherweise nicht repräsentativ für die tatsächliche maximale Expansion, sondern für die Menge des Transgens, die im Katheter vorhanden ist, aus dem die Probe entnommen wurde.

Zelluläre Kinetik bei DLBCL-Patienten
Eine Zusammenfassung der Parameter der zellulären Kinetik von Tisagenlecleucel bei DLBCL-Patienten finden Sie in Tabelle 4 unten.
Tabelle 4: Parameter für die zelluläre Kinetik von Tisagenlecleucel bei r/r DLBCL-Patienten nach klinischem Ansprechen in Monat 3.

Parameter

Zusammenfassende Statistik

Responder
(CR und PR)
N=35

Non-Responder
(SD/PD/Unbekannt)
N=58

Cmax (Kopien/μg)

Geometrischer Mittelwert (CV%), n

6'210 (226,1), 35

5'100 (372,6), 51

Tmax (Tag)

Medianwert [min;max], n

9,83 [5,78;16,8], 35

8,86 [3,04;27,7], 51

AUC0–28d (Kopien/μg*Tag)

Geometrischer Mittelwert (CV%), n

64'300 (156,1), 33

64'800 (301,1), 42

T½(Tag)

Geometrischer Mittelwert (CV%), n

91,3 (200,7), 22

15,4 (156,0), 34

Tlast

Median [min; max], n

289 [18,0; 693], 35

57,0 [16,0; 374], 48

Begleitende Therapie mit Tocilizumab und Kortikosteroiden
Bei Patienten, die mit Tocilizumab oder Kortikosteroiden zur Behandlung von CRS behandelt wurden, expandiert das Tisagenlecleucel-Transgen weiter und persistiert nach Verabreichung von Tocilizumab und Steroiden.
Absorption
Nicht zutreffend. Kymriah ist eine T-Zell-Immuntherapie und wird über eine intravenöse Infusion verabreicht.
Distribution
Bei pädiatrischen und jungen erwachsenen B-Zell-ALL-Patienten ist Kymriah nachweislich über 2 Jahre im Blut und im Knochenmark vorhanden (Studie B2101J). Die Verteilung von Kymriah vom Blut ins Knochenmark betrug 47,2% der Menge, die am 28. Tag im Blut vorhanden waren, während sie in den Monaten 3 und 6 bei 68,3% bzw. 69% liegt. Darüber hinaus ist Kymriah auch für pädiatrische und junge erwachsene B-Zell-ALL-Patienten (Studie B2101J) bis zu einem Jahr lang im Liquor aktiv.
Bei DLBCL-Patienten (Studie C2201) wurde Kymriah bei Patienten mit vollständigem Ansprechen bis zu zwei Jahren im peripheren Blut und bis zu Monat 9 im Knochenmark nachgewiesen. Die Blut-Knochenmark-Verteilung von Kymriah betrug im Knochenmark fast 70% der Menge, die an Tag 28 im Blut vorhanden war, und 50% bei Responder- und Non-Responder-Patienten in Monat 3.
Metabolismus
Nicht zutreffend, Kymriah ist eine Immunzell-Therapie.
Elimination
Das Eliminationsprofil von Kymriah beinhaltet einen bi-exponentiellen Rückgang im peripheren Blut und Knochenmark.
Linearität/Nichtlinearität
Dosis und zelluläre kinetische Parameter sind unabhängig voneinander, sodass es keinen offensichtlichen Zusammenhang von AUC0–28d und Cmax mit der Dosis gibt.
Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten (65 Jahre oder älter)
Die Streudiagramme, in denen die Parameter der zellulären Kinetik gegen das Alter (22 bis 76 Jahre) aufgetragen wurden, zeigten keinen relevanten Zusammenhang zwischen den Parametern der zellulären Kinetik (AUC0-28d und Cmax) und dem Alter.
Geschlecht
Das Geschlecht ist kein signifikantes Merkmal, das die Tisagenlecleucel-Expansion bei B-Zell-ALL- und DLBCL-Patienten beeinflusst.
Ethnische Gruppen
Die Mehrheit der mit Kymriah behandelten Patienten sind Kaukasier, daher gibt es nur begrenzte Belege dafür, dass die Ethnizität Auswirkungen auf die Expansion von Kymriah bei pädiatrischen und jungen erwachsenen ALL- und DLBCL-Patienten hat. In den Studien B2202 und B2205J waren 79,8% der Patienten Kaukasier, 7,7% asiatischer Abstammung und 12,5% Patienten anderer ethnischer Herkunft.
In Studie C2201 waren 88% der Patienten Kaukasier, 5% asiatischer Abstammung, 4% schwarz bzw. afroamerikanischer Abstammung und 3 Patienten (3%) unbekannter ethnischer Zugehörigkeit.
Körpergewicht
Bei DLBCL-Patienten in den Gewichtsbereichen (38,4 bis 186,7 kg) zeigten die Streudiagramme von qPCR-Zellkinetik-Parametern gegenüber Gewicht keine offensichtliche Beziehung zwischen zellkinetischen Parametern und Gewicht.
Niereninsuffizienz
Kymriah ist ein zellbasiertes Produkt, und basierend auf dem Wirkmechanismus ist nicht zu erwarten, dass die Niereninsuffizienz die Expansion von Tisagenlecleucel und die Zellkinetik beeinflusst; daher wurden keine formalen Studien zur Niereninsuffizienz durchgeführt.
Vorherige Transplantation
Eine vorherige Transplantation hatte keinen Einfluss auf die Expansion bzw. Persistenz von Tisagenlecleucel bei pädiatrischen und jungen erwachsenen B-Zell-ALL Patienten und erwachsenen DLBCL-Patienten.
Leberinsuffizienz
Kymriah ist ein zellbasiertes Produkt und basierend auf dem Wirkmechanismus ist nicht zu erwarten, dass eine Leberinsuffizienz die Expansion von Tisagenlecleucel und die Zellkinetik beeinflusst; daher wurden keine formalen Studien zur Leberinsuffizienz durchgeführt.

Präklinische Daten

Die nichtklinische Sicherheitsbewertung von Kymriah befasste sich mit den Sicherheitsbedenken hinsichtlich des potenziellen unkontrollierten Zellwachstums von transduzierten T-Zellen in vitro und in vivo sowie mit dosisbedingter Toxizität, Biodistribution und Persistenz. Auf der Grundlage dieser Studien wurden keine derartigen Risiken festgestellt.
Mangels validierter nicht-klinischer In-vivo-Modelle konnten das Cytokine Release Syndrome (CRS) und Tumorlysesyndrom (TLS) in Tierversuchen nicht untersucht werden.
Sicherheitspharmakologie und Toxizität bei wiederholter Verabreichung
Studien zur Sicherheitspharmakologie wurden nicht durchgeführt, da die Gewebeverteilung des Targets begrenzt ist (d.h., CD19 wird ausschliesslich auf B-Zellen in Blut und lymphatischen Geweben exprimiert), und weil aufgrund des pharmakologischen Prinzips (d.h., die zielgruppenspezifische T-Zell-vermittelte Zytotoxizität) solche Sicherheitsstudien nicht gerechtfertigt sind.
Es wurden keine Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung durchgeführt.
Karzinogenität und Mutagenität
Genotoxizitätstests und Kanzerogenitätsstudien an Nagetieren sind nicht geeignet, um das Risiko einer Insertionsmutagenese für gentechnisch veränderte Zelltherapieprodukte abzuschätzen. Adäquate alternative Tiermodelle wurden nicht etabliert.
In-vitro-Expansionsstudien mit CAR-positiven T-Zellen (Kymriah) von gesunden Spendern und Patienten (Kymriah) zeigten keine Hinweise auf eine Transformation oder Immortalisierung von T-Zellen. In-vivo-Studien mit immungeschwächten Mäusen zeigten bis zu 7 Monate lang keine Anzeichen für abnormales Zellwachstum oder Anzeichen einer klonalen Zellausdehnung, was den längsten aussagekräftigen Beobachtungszeitraum für immunsupprimierte Mausmodelle darstellt. Eine genomische Insertionsstellenanalyse des lentiviralen Vektors wurde mit Kymriah-Produkten von 14 Einzelspendern (12 Patienten und 2 gesunde Teilnehmer) durchgeführt. Es gab keine Belege für eine bevorzugte Integration in der Nähe von besorgniserregenden Genen oder präferenziellem Wachstum von Zellen, die besorgniserregende Integrationsstellen beherbergen.
Reproduktionstoxizität
Es wurden keine nicht-klinischen Studien zur reproduktiven Sicherheit durchgeführt, da kein adäquates Tiermodell zur Verfügung steht.
Tierexperimentelle Studien mit Jungtieren
Studien zur Toxizität bei Jungtieren wurden nicht durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Besondere Vorsichtsmassnahmen bei der Lagerung
Kymriah muss in einem temperaturüberwachten System bei ≤ -120 °C gelagert und transportiert werden, z.B. in einem Gefäss zur Tieftemperaturlagerung (Dewar) in der Dampfphase von Flüssigstickstoff.
Das Verfallsdatum ist auf dem Produktetikett angegeben. Erst auftauen, wenn das Produkt anzuwenden ist.
Kymriah ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Bedingungen für die Aufbewahrung des Arzneimittels nach dem Auftauen, siehe «Hinweise für die Handhabung».
Hinweise für die Handhabung (Überprüfung und Auftauen des/der Infusionsbeutel(s))
Der Infusionsbeutel sollte während des Auftauens in einen zweiten, sterilen Beutel gelegt werden, um die Ports vor einer Kontamination zu schützen und um ein Auslaufen für den unwahrscheinlichen Fall zu verhindern, dass der Infusionsbeutel undicht ist. Kymriah sollte unter Verwendung eines Wasserbads oder einer trockenen Auftaumethode bei 37 °C aufgetaut werden, bis im Infusionsbeutel kein Eis mehr zu sehen ist. Nach Beendigung des Auftauvorgangs sollte der Beutel sofort aus der Auftauvorrichtung entnommen und bei Raumtemperatur (20 °C bis 25 °C) bis zur Infusion aufbewahrt werden (nicht länger als 30 Minuten einschliesslich Infusion, siehe «Dosierung/Anwendung», Abschnitt «Art der Anwendung»). Wenn mehr als 1 Infusionsbeutel für die Behandlungsdosis erhalten wurde, sollte der nächste Beutel erst aufgetaut werden, nachdem der Inhalt des vorherigen Beutels infundiert wurde.
Kymriah darf nicht bearbeitet werden. Kymriah darf z.B. vor der Infusion nicht gewaschen (zentrifugiert und in einem neuen Medium suspendiert) werden.
Der/die Infusionsbeutel muss/müssen vor dem Auftauen auf Beschädigungen oder Risse untersucht werden. Wenn der Infusionsbeutel eine Beschädigung aufweist oder undicht ist, darf der Inhalt nicht infundiert werden, sondern muss in Übereinstimmung mit den national geltenden Bestimmungen zur biologischen Sicherheit entsorgt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Besondere Vorsichtsmassnahmen beim Transport und bei der Entsorgung
Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.
Die lokalen Biosicherheitsrichtlinien für die Handhabung und Entsorgung von Produkten, die gentechnisch veränderte Organismen enthalten, sind zu beachten.
Kymriah muss innerhalb des Labors bzw. Spitals in geschlossenen, bruch- und auslaufsicheren Behältern transportiert werden.
Feste und flüssige Abfälle: Alle Materialien, die mit Kymriah in Berührung gekommen sind, müssen als potenziell infektiöser Abfall gemäss den örtlichen Verfahren im Spital behandelt und entsorgt werden.

Zulassungsnummer

66778 (Swissmedic).

Packungen

1 – 3 Infusionsbeutel für eine Gesamtdosis von 1,2 × 106 – 6,0 × 108 CAR-positive lebensfähige T-Zellen. [A]

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.

Stand der Information

Oktober 2018.

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