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Fachinformation zu Zejula:TESARO Bio GmbH
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Zusammensetzung

Wirkstoff: Niraparib (als Tosylat-Monohydrat)
Hilfsstoffe: Lactose-Monohydrat, Farbstoff: Brillantblau (E133), Erythrosin (E127), Tartrazin (E102) und andere Hilfsstoffe für Kapseln.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Kapsel enthält 100 mg Niraparib (als Tosylat-Monohydrat).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Zejula ist indiziert für die Erhaltungstherapie erwachsener Patientinnen mit einem Platin-sensitiven, rezidivierenden primären epithelialen serösen high-grade (hochgradig entdifferenzierten ) Ovarial-, Tuben- oder Peritonealkarzinom. Die Patientin muss vollständig oder teilweise auf eine Platin-basierte Chemotherapie angesprochen haben.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Zejula muss durch einen in der Anwendung antineoplastischer Medikamente erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden.
Dosierung
Die Anfangsdosis von Zejula beträgt zwei Kapseln zu 100 mg einmal täglich, entsprechend einer täglichen Gesamtdosis von 200 mg.
Für Patientinnen mit einem Gewicht ≥ 77 kg und einer normalen Thrombozytenzahl (≥ 150’000/μl) beträgt die Anfangsdosis drei Kapseln zu 100 mg einmal täglich, entsprechend einer täglichen Gesamtdosis von 300 mg.
Die Patientinnen sind aufzufordern, die Zejula-Kapseln jeden Tag ungefähr zur gleichen Zeit einzunehmen.
Die Behandlung mit Zejula ist bis zur Krankheitsprogression fortzusetzen.
Vergessen einer Dosis
Wenn die Patientin die Einnahme einer Dosis von Zejula vergisst, soll sie die nächste Dosis zu der normalerweise vorgesehenen Zeit einnehmen.
Dosisanpassung bei unerwünschten Arzneimittelwirkungen
Tabelle 1 gibt Empfehlungen für das Vorgehen bei unerwünschten Wirkungen. Im Allgemeinen wird empfohlen, die Behandlung zunächst zu unterbrechen (aber nicht mehr als 28 aufeinanderfolgende Tage), damit sich die Patientin von der unerwünschten Wirkung erholen und dann dieselbe Dosierung wieder aufnehmen kann. Falls die unerwünschte Wirkung erneut auftritt, wird eine Dosisreduktion empfohlen. Falls die unerwünschten Wirkungen länger als 28 Tage nach Unterbrechung der Behandlung anhalten, wird der endgültige Abbruch der Behandlung mit Zejula empfohlen. Wenn die unerwünschten Wirkungen mit dieser Strategie der Dosisunterbrechung und -reduktion nicht unter Kontrolle gebracht werden können, wird der definitive Behandlungsabbruch von Zejula empfohlen.
Die empfohlenen Dosisanpassungen bei unerwünschten Wirkungen sind in den Tabellen 1, 2 und 3 aufgeführt.

Tabelle 1: Empfohlene Anpassungen bei unerwünschten Wirkungen

Anfangsdosis

200 mg/Tag (zwei Kapseln zu 100 mg)

300 mg/Tag (drei Kapseln zu 100 mg)

Erste Dosisreduktion

100 mg/Tag* (eine Kapsel zu 100 mg)

200 mg/Tag (zwei Kapseln zu 100 mg)

Zweite Dosisreduktion

Abbruch der Behandlung

100 mg/Tag* (eine Kapsel zu 100 mg)

* Wird eine erneute Dosisreduktion auf weniger als 100 mg/Tag erforderlich, ist die Behandlung mit Zejula abzubrechen.

Tabelle 2: Dosisanpassungen bei nichthämatologischen unerwünschten Wirkungen

Behandlungsbedingte nicht-hämatologische unerwünschte Wirkung des Schweregrads ≥ 3 nach CTCAE*, für die eine Prophylaxe als nicht möglich gilt oder unerwünschte Wirkung, die trotz Behandlung weiterbesteht.

Erstmaliges Vorkommen:
·Zejula während maximal 28 Tagen oder bis zum Verschwinden der unerwünschten Wirkung unterbrechen.
·Zejula mit reduzierter Dosis gemäss Tabelle 1 wieder einnehmen. Für die Dosis 300 mg sind bis zu zwei Dosisreduktionen erlaubt; für die Dosis 200 mg ist eine einzige Dosisreduktion zulässig.

Behandlungsbedingte unerwünschte Wirkung des Schweregrads ≥ 3 nach CTCAE während mehr als 28 Tagen, solange die Patientin Zejula 100 mg/Tag nimmt.

Behandlung abbrechen.

*CTCAE = Gemeinsame Terminologie-Kriterien für unerwünschte Ereignisse («Common Terminology Criteria for Adverse Events»)

Tabelle 3: Dosisanpassungen bei hämatologischen unerwünschten Wirkungen

Während der Behandlung mit Zejula wurden unerwünschte hämatologische Wirkungen insbesondere zu Beginn der Behandlung beobachtet. Es wird daher empfohlen, das Blutbild im ersten Behandlungsmonat wöchentlich zu kontrollieren und die Dosis bei Bedarf individuell anzupassen. Nach dem ersten Monat wird die Kontrolle des Blutbilds einmal pro Monat und danach in regelmässigen Abständen empfohlen (siehe Abschnitt 4.4).

Unerwünschte hämatologische Wirkung, die eine Transfusion oder Unterstützung durch einen hämatopoetischen Wachstumsfaktor erforderlich macht.

·Für Patientinnen mit einer Thrombozytenzahl ≤ 10’000/μl ist eine Plättchentransfusion zu erwägen. Beim Vorliegen weiterer Risikofaktoren für Blutungen wie die gleichzeitige Gabe von Antikoagulanzien oder Plättchenaggregationshemmern ist eine Unterbrechung dieser Medikamente und/oder eine Transfusion schon bei höherer Thrombozytenzahl zu erwägen.
·Zejula mit einer reduzierten Dosis wieder einnehmen.

Thrombozytenzahl < 100’000/μl

Erstmaliges Vorkommen:
·Zejula während maximal 28 Tagen unterbrechen und das Blutbild einmal pro Woche kontrollieren, bis die Thrombozytenzahl wieder auf ≥ 100’000/μl angestiegen ist.
·Je nach klinischer Beurteilung ist Zejula mit derselben oder mit einer reduzierten Dosis wieder einzunehmen.
·Wenn die Thrombozytenzahl zu irgendeinem Zeitpunkt < 75’000/μl beträgt, ist die Behandlung mit reduzierter Dosis wieder aufzunehmen.

Zweites Vorkommen:
·Zejula während maximal 28 Tagen unterbrechen und das Blutbild einmal pro Woche kontrollieren, bis die Thrombozytenzahl wieder auf ≥ 100’000/μl angestiegen ist.
·Zejula mit reduzierter Dosis wieder einnehmen.
·Zejula absetzen, wenn die Thrombozytenzahl innerhalb von 28 Tagen nach Unterbrechung der Einnahme nicht auf ein akzeptables Niveau zurückkehrt oder wenn die Patientin die Dosis bereits auf 100 mg täglich reduziert hatte.

Neutrophile < 1’000/μl oder Hämoglobin < 8 g/dl

·Zejula während maximal 28 Tagen unterbrechen und das Blutbild einmal pro Woche kontrollieren, bis die Neutrophilenzahl wieder auf ≥ 1’500/μl oder das Hämoglobin wieder auf ≥ 9 g/dl angestiegen ist.
·Zejula mit einer reduzierten Dosis wieder einnehmen.
·Zejula absetzen, wenn die Neutrophilenzahl und/oder das Hämoglobin innerhalb von 28 Tagen nach Unterbrechung der Einnahme nicht auf ein akzeptables Niveau zurückgekehrt ist oder wenn die Patientin die Dosis bereits auf 100 mg täglich reduziert hatte.

Bestätigte Diagnose eines myelodysplastischen Syndroms (MDS) oder einer akuten myeloblastischen Leukämie (AML)

·Zejula definitiv absetzen

Spezielle Dosierungsanweisungen
Ältere Patientinnen
Für ältere Patientinnen (≥ 65 Jahre) ist keinerlei Dosisanpassung erforderlich. Für Patientinnen > 75 Jahre liegen begrenzte klinische Daten vor.
Niereninsuffizienz
Für Patientinnen mit leichter oder mässiger Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Sicherheit von Zejula bei Patientinnen mit schwerer Niereninsuffizienz oder mit Nephropathie in der terminalen Phase unter Behandlung mit Hämodialyse ist nicht bekannt.
Leberinsuffizienz
Bei Patientinnen mit leichter oder mässig schwerer Leberinsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Sicherheit von Zejula bei Patientinnen mit schwerer Leberinsuffizienz ist unbekannt.
Patientinnen mit einem ECOG-Leistungsstatus 2 bis 4 (ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group)
Es gibt keine klinische Studie für Patientinnen mit einem ECOG-Leistungsstatus 2 bis 4.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Zejula bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren sind noch nicht belegt. Es liegen keine Daten vor (siehe «Pharmakokinetik»).
Anwendungsweise
Zejula wird per os genommen. Die Kapsel soll ohne Berücksichtigung der Mahlzeiten geschluckt werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der im Abschnitt «Zusammensetzung» aufgeführten Hilfsstoffe.
Stillen während der Behandlung und bis zu 1 Monat nach der letzten Dosis (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Unerwünschte hämatologische Wirkungen
In der Studie NOVA hatten die für die Therapie mit Zejula in Frage kommenden Patientinnen die folgenden Ausgangswerte hämatologischer Parameter: absolute Neutrophilenzahl (ANC, absolute neutrophil count) ≥ 1’500 Zellen/μl, Thrombozyten ≥ 100’000/μl und Hämoglobin ≥ 9 g/dl. Bei den mit Zejula behandelten Patientinnen beobachtete man unerwünschte hämatologische Wirkungen (Thrombozytopenie, Anämie, Neutropenie) einschliesslich klinischer Diagnosen und/oder Laborresultate. Patientinnen, die während ihrer vorhergehenden chemotherapeutischen Behandlung toxische Veränderungen des Blutbilds entwickelten, dürfen keine Behandlung mit Zejula beginnen, bis das Niveau des Hämoglobins, der Thrombozyten und neutrophilen Granulozyten in den Normalbereich oder Grad 1 nach den CTCAE-Kriterien zurückgekehrt ist.
Um allfällige klinisch relevante Veränderungen hämatologischer Parameter während der Behandlung zu entdecken, empfiehlt sich eine Blutbildkontrolle einmal pro Woche im ersten Monat, dann einmal pro Monat in den folgenden 11 Monaten und danach in regelmässigen Abständen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»)
Wenn eine Patientin eine schwere persistierende toxische Veränderung des Blutbilds entwickelt, die sich nicht innerhalb von 28 Tagen nach Unterbrechung der Einnahme zurückbildet, muss Zejula abgesetzt werden.
Wegen des Risikos einer Thrombozytopenie sind Antikoagulanzien und Arzneimittel, für die eine Abnahme der Thrombozytenzahl bekannt ist, mit Vorsicht anzuwenden (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
Bei weniger als 1 % der Patientinnen beobachtete man unter Behandlung mit Niraparib eine Panzytopenie. Wenn eine Patientin eine schwere persistierende toxische Veränderung des Blutbilds mit Panzytopenie entwickelt, die sich nicht innerhalb von 28 Tagen nach Unterbrechung der Einnahme zurückbildet, muss Zejula abgesetzt werden.
Myelodysplastisches Syndrom / akute myeloische Leukämie
Fälle eines myelodysplastischen Syndroms (MDS)/einer akuten myeloischen Leukämie (AML), einschliesslich solcher mit letalem Verlauf, wurden bei einer kleinen Zahl von Patientinnen mitgeteilt, die Zejula oder ein Placebo erhalten hatten. In der internationalen Phase-3-Studie ENGOT – OV16 war die Inzidenz (1,4%) des MDS/der AML bei Patientinnen, die Niraparib erhalten hatten, ähnlich wie bei Patientinnen, die Placebo erhalten hatten (1,1 %). Insgesamt wurden Fälle von MDS/AML bei 7 von 751 (0,9%) der in klinischen Studien mit Zejula behandelten Patientinnen mitgeteilt.
Bei den Patientinnen variierte die Dauer der Behandlung mit Zejula vor dem Erscheinen eines MDS/einer AML zwischen 1 Monat und mehr als 2 Jahren. Die Fälle waren typisch für ein sekundäres MDS/eine sekundäre AML im Zusammenhang mit einer antineoplastischen Behandlung. Alle Patientinnen hatte mehrere Platin-haltige Chemotherapie-Schemata erhalten und eine grosse Zahl unter ihnen auch weitere DNA-schädigende Substanzen und eine Strahlentherapie. Einige Patientinnen hatte eine Knochenmarksdysplasie in der Anamnese.
Wenn während der Behandlung mit Zejula ein MDS und/oder eine AML bestätigt werden, muss Zejula abgesetzt und die Patientin adäquat behandelt werden.
Hypertonie einschliesslich hypertensiver Krise
Während der Behandlung mit Zejula wurden Fälle von Hypertonie einschliesslich hypertensiver Krise berichtet.
In der Studie ENGOT – OV16 / NOVA beobachtete man eine Hypertonie der Schweregrade 3-4 bei 9 % der mit Zejula behandelten Patientinnen gegenüber 2 % unter Behandlung mit Placebo. Bei < 1 % der Patientinnen wurde die Behandlung wegen der Hypertonie abgebrochen.
Eine vorbestehende arterielle Hypertonie muss vor Beginn der Behandlung mit Zejula wirksam unter Kontrolle gebracht werden. Eine Kontrolle des Blutdrucks und der Herzfrequenz soll im ersten Jahr der Behandlung mit Zejula monatlich und danach in regelmässigen Abständen erfolgen. Patientinnen mit kardiovaskulären Störungen, insbesondere Koronarinsuffizienz, Herzrhythmusstörungen und Hypertonie, sind sorgfältig zu überwachen. Eine Hypertonie soll medikamentös mit Antihypertonika behandelt und die Dosis von Zejula bei Bedarf angepasst werden (siehe Dosierung/Anwendung).
Lactose
Die Zejula-Kapseln enthalten Lactose-Monohydrat. Patientinnen mit den seltenen vererbten Problemen der Galactose-Intoleranz, des Lactase-Mangels oder der Glucose-Galactose-Malabsorption dürfen dieses Medikament nicht nehmen.
Hilfsstoffe
Dieses Arzneimittel enthält Tartrazin (E102), das allergische Reaktionen auslösen kann.

Interaktionen

Pharmakodynamische Interaktionen
Die gleichzeitige Gabe von Niraparib und Impfstoffen oder immunsuppressiven Wirkstoffen ist nicht untersucht worden.
Ebenso gibt es nur begrenzte Daten zur Kombination von Niraparib mit zytotoxischen Arzneimitteln. Infolgedessen ist bei der gleichzeitigen Gabe von Niraparib mit Impfstoffen, immunsuppressiven Wirkstoffen oder anderen zytotoxischen Medikamenten Vorsicht geboten.
Pharmakokinetische Interaktionen
Zu Arzneimittelinteraktionen mit Zejula wurde keine klinische Studie durchgeführt.
In vitro hemmt Niraparib den MATE1 (multidrug and toxin extrusion transporter) und MATE2-K. Niraparib kann im Plasma und in den Tubuluszellen der Niere die Konzentration von Arzneimitteln erhöhen, die hauptsächlich durch MATE1 und MATE2-K ausgeschieden werden (z. B. Metformin).
In vitro hemmt Niraparib in geringem Mass das Mammakarzinom-Resistenzprotein (BCRP, breast cancer resistance protein). Die klinische Relevanz ist unbekannt und Niraparib kann den Plasmaspiegel von Medikamenten erhöhen, deren Distribution oder Elimination von BCRP abhängig ist.
Zusammenfassung der Ergebnisse von In-vitro-Studien
Hemmung der CYP: Weder Niraparib noch sein hauptsächlicher Metabolit M1 sind Inhibitoren der Enzyme CYPA2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4.
Induktion der CYP: Weder Niraparib noch sein hauptsächlicher Metabolit M1 sind Induktoren der CYP3A4. In vitro induziert Niraparib geringfügig die CYP1A2, eine klinische Relevanz ist nicht ausgeschlossen.
Substrat der CYP: In vivo ist Niraparib ein Substrat der Carboxylesterasen (CE) und der UDP-Glucuronyltransferasen (UGT).
Hemmung der Transportsysteme: Niraparib ist ein Inhibitor der MATE1 und MATE2-K und ein schwacher Inhibitor des BCRP, hemmt aber nicht das Pgp oder BSEP. Der Metabolit M1 ist kein Inhibitor von Pgp, BCRP oder BSEP. Weder Niraparib noch M1 sind Inhibitoren der Polypeptid-Transporter organischer Anionen 1B1 (OATP1B1), 1B3 (OATP1B3) oder der Transporter organischer Anionen 1 (OAT1) und 3 (OAT3) oder des Transporters organischer Kationen 2 (OCT2).
Substrat der Transportsysteme: Niraparib ist ein Substrat des Glycoproteins P (Pgp) und des Resistenzproteins des Mammakarzinoms (BCRP). Niraparib ist kein Substrat der Gallensalz-Exportpumpe (BSEP). Der Metabolit M1 ist kein Substrat von Pgp, BCRP oder BSEP. Weder Niraparib noch M1 sind Substrate der Polypeptid-Transporter organischer Anionen 1B1 (OATP1B1), 1B3 (OATP1B3) oder des Transporters organischer Kationen 1 (OCT1), der Transporter organischer Anionen 1 (OAT1) und 3 (OAT3) oder des Transporters organischer Kationen 2 (OCT2).

Schwangerschaft/Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption
Frauen im gebärfähigen Alter dürfen zu Beginn der Behandlung nicht schwanger sein und während der Einnahme von Zejula keine Schwangerschaft planen.
Frauen im gebärfähigen Alter, die während der Behandlung mit Zejula und bis zu 1 Monat nach Einnahme der letzten Dosis nicht zu einer zuverlässigen Kontrazeption bereit sind, dürfen Zejula nicht einnehmen. Bei allen Frauen im gebärfähigen Alter ist vor der Behandlung ein Schwangerschaftstest durchzuführen.
Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Zejula und während eines Monats nach der letzten Dosis eine wirksame Kontrazeption anwenden.
Schwangerschaft
Zur Anwendung von Zejula bei schwangeren Frauen liegen keine Daten vor. Toxizitätsstudien zur Fortpflanzung und Entwicklung beim Tier sind nicht durchgeführt worden. Aufgrund seines Wirkungsmechanismus könnte Niraparib allerdings bei Verabreichung an eine Schwangere dem Embryo oder Fetus schaden, einschliesslich letaler und teratogener Effekte auf den Embryo. Zejula darf während der Schwangerschaft nicht verwendet werden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Niraparib oder seine Metaboliten in die Muttermilch ausgeschieden werden. Während der Einnahme von Zejula und im Monat nach der letzten Dosis ist das Stillen kontraindiziert (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).
Fertilität
Zum Einfluss von Zejula auf die Fertilität liegen keine klinischen Daten vor. In Tierstudien beobachtete man eine reversible Verminderung der Spermatogenese (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Während der Einnahme von Zejula können die Patientinnen an Schwäche, Müdigkeit und Schwindelgefühl leiden. Patientinnen mit derartigen Symptomen müssen beim Führen von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen vorsichtig sein.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Unbedenklichkeitsprofils
In der Pivotalstudie ENGOT-OV16 kamen die folgenden unerwünschten Reaktionen bei ≥ 10 % der mit Zejula-Monotherapie behandelten Patientinnen vor: Übelkeit, Thrombozytopenie, Müdigkeit/Schwäche, Anämie, Obstipation, Erbrechen, Bauchschmerzen/Blähungen, Neutropenie, Schlaflosigkeit, Kopfschmerzen, Appetitverlust, Rhinopharyngitis, Exanthem, Entzündung der Mundschleimhaut/Stomatitis, Diarrhoe, Dyspnoe, Hypertonie, Myalgie, Dyspepsie, Rückenschmerzen, Schwindelgefühl, Leukopenie, Husten, Harnwegsinfekte, Arthralgie, Angst, Palpitationen, Mundtrockenheit, erhöhte AST/ALT und Dysgeusie.
Die häufigsten schweren unerwünschten Reaktionen bei > 1 % der Patientinnen (Häufigkeit der Reaktionen während der Behandlung) waren: Thrombozytopenie, Anämie, Dünndarmobstruktion, und Obstipation.
Liste der unerwünschten Reaktionen
Die folgenden unerwünschten Reaktionen wurden in der Studie ENGOT-OV16 bei Patientinnen beobachtet, die Zejula als Monotherapie erhielten. Die Häufigkeiten der aufgeführten unerwünschten Reaktionen sind nicht immer dem Medikament allein zuzuordnen, sondern zum Teil der zugrunde liegenden Krankheit oder anderen in Kombination mit Zejula verwendeten Medikamenten.
Die Häufigkeiten der beobachteten unerwünschten Wirkungen sind wie folgt definiert:
sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1’000 bis < 1/100), selten (≥ 1/10’000 bis < 1/1’000), sehr selten (< 1/10’000).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Harnwegsinfekt (10,4 %, Grad ≥ 3 0,8 %)
Häufig: Bronchitis, Konjunktivitis
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Thrombozytopenie (46 %, Grad ≥ 3 28,3 %), Verminderung der Thrombozytenzahl (20,2 %, Grad ≥ 3 7,4 %), Anämie (48,5 %, Grad ≥ 3 24,8 %), Neutropenie (18,0 %, Grad ≥ 3 11,2 %), Verminderung der Neutrophilenzahl (13,4 %, Grad ≥ 3 8,7 %)
Häufig: Leukopenie
Gelegentlich: Panzytopenie
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Verminderter Appetit (25,3 %, Grad ≥ 3 0,3 %)
Häufig: Hypokaliämie
Psychiatrische Erkrankungen
Sehr häufig: Schlaflosigkeit (24,3 %, Grad ≥ 3 0,3 %)
Häufig: Depression, Angst
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Schwindelgefühl (16,6 %, Grad ≥ 3 0,0 %), Kopfschmerzen (25,9 %, Grad ≥ 3 0,3 %), Dysgeusie (10,1 %, Grad ≥ 3 0,0 %)
Herzerkrankungen
Sehr häufig: Palpitationen (10,4 %, Grad ≥ 3 0,0 %)
Häufig: Tachykardie
Gefässerkrankungen
Sehr häufig: Arterielle Hypertonie (19,3 %, Grad ≥ 3 8,2 %)
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig: Dyspnoe (19,3 %, Grad ≥ 3 1,1 %), Rhinopharyngitis (11,2 %, Grad ≥ 3 0,0 %), Husten (15,0 %, Grad ≥ 3 0,0 %)
Häufig: Epistaxis
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Erbrechen (34,3 %, Grad ≥ 3 1,9 %), Diarrhoe (19,1 %, Grad ≥ 3 0,3 %), Nausea (73,6 %, Grad ≥ 3 3,0 %), Obstipation (39,8 %, Grad ≥ 3 0,5 %), Bauchschmerzen (22,6 %, Grad ≥ 3 1,1 %), Entzündung der Mundschleimhaut/Stomatitis (20 %, Grad ≥ 3 0,3 %), Dyspepsie (11,4 %, Grad ≥ 3 0,0 %)
Häufig: Mundtrockenheit, abdominale Blähungen, Entzündung der Schleimhäute (einschliesslich der Mundhöhle)
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Häufig: Photosensibilisierung, Exanthem
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Rückenschmerzen (13,4 %, Grad ≥ 3 0,5 %), Arthralgie (11,7 %, Grad ≥ 3 0,3 %)
Häufig: Myalgie
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Müdigkeit (45,8 %, Grad ≥ 3 5,7 %), / Asthenie (15,8 %, Grad ≥ 3 2,5 %)
Häufig: Peripheres Ödem, Gewichtsabnahme
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: Erhöhtes Serumkreatinin
Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr häufig: Erhöhte AST/ALT (10%, Grad ≥ 3 1,6 %)
Häufig: Erhöhte gamma-Glutamyltransferase (gamma-GT), erhöhte alkalische Phosphatase im Blut
Beschreibung bestimmter unerwünschter Reaktionen
Die unerwünschten hämatologischen Wirkungen (Thrombozytopenie, Anämie, Neutropenie) einschliesslich klinischer Diagnosen und/oder Laborresultate traten im Allgemeinen frühzeitig nach Beginn der Behandlung mit Niraparib auf, und ihre Inzidenz nimmt im Lauf der Zeit ab.
Thrombozytopenie
Die mittlere Dauer bis zum Erscheinen einer Thrombozytopenie aller Schweregrade betrug 22 Tage. Die Mehrzahl der Ereignisse war vorübergehender Natur, wobei sich die Thrombozytopenie innerhalb von 10 Tagen zurückbildete. Die mit Zejula behandelten Patientinnen könnten ein erhöhtes Blutungsrisiko haben, insbesondere im Falle einer gleichzeitigen Thrombozytopenie. Im klinischen Programm handhabte man die Thrombozytopenie mittels Überwachung im Labor, Dosismodifikation und gegebenenfalls Plättchentransfusion (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Bei 3 % der Patientinnen wurde die Behandlung wegen einer Thrombozytopenie abgebrochen. Die Inzidenz einer neuen Thrombozytopenie nach dem 3. Behandlungszyklus ist weniger als 1 %.
Anämie
Die mittlere Dauer bis zum Auftreten einer Anämie gleich welchen Schweregrads betrug 42 Tage und 85 Tage für Anämien der Schweregrade 3-4. Die mittlere Dauer der Anämien aller Schweregrade war 63 Tage, aber beträchtlich kürzer für Anämien der Grade 3-4, nämlich 8 Tage. Eine Anämie jeglichen Schweregrads kann während der Behandlung mit Zejula persistieren. Im klinischen Programm handhabte man die Anämien mittels Laborkontrollen, Dosismodifikation (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung») und gegebenenfalls Transfusion von Erythrozyten. Bei 1 % der Patientinnen kam es wegen einer Anämie zum Behandlungsabbruch.
Neutropenie
Die mittlere Dauer bis zum Auftreten einer Neutropenie aller Schweregrade betrug 27 Tage und 29 Tage für die Schweregrade 3-4. Die mittlere Dauer einer Neutropenie aller Schweregrade betrug 26 Tage und 13 Tage für die Schweregrade 3-4. Im klinischen Programm handhabte man die Neutropenien mittels Laborkontrollen und Dosismodifikation (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Die meisten Patientinnen erhielten keine Behandlung wegen der Neutropenie-Ereignisse. Bei 2 % der Patientinnen wurde die Behandlung wegen einer Neutropenie abgebrochen. Der Granulozytenkolonie-stimulierende Faktor (G-CSF) wurde ungefähr 6 % der mit Niraparib behandelten Patientinnen verabreicht.
Arterielle Hypertonie
Während der Behandlung mit Zejula wurden Fälle von Hypertonie einschliesslich hypertensiver Krisen berichtet. Eine Hypertonie aller Schweregrade trat bei 19,3 % der mit Zejula behandelten Patientinnen auf und eine Hypertonie der Schweregrade 3-4 bei < 8,2% der Patientinnen. Im klinischen Programm behandelte man die Hypertonie rasch mit einer antihypertensiven Therapie. Bei < 1 % der Patientinnen wurde die Behandlung wegen einer Hypertonie abgebrochen.
Pädiatrischen Populationen
Bei pädiatrischen Patientinnen wurde keine Studie durchgeführt.

Überdosierung

Es gibt keine spezifische Behandlung im Fall einer Überdosierung von Zejula und die Symptome einer zu hohen Dosierung sind nicht bekannt. Im Falle einer Überdosierung sind ärztlich allgemeinsupportive Massnahmen und eine symptomatische Behandlung angezeigt.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01XX54
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Niraparib ist ein Inhibitor der Enzyme poly(ADP-Ribose)-Polymerase (PARP), PARP-1 und PARP-2, die bei der DNA-Reparatur eine Rolle spielen. In-vitro-Studien zeigten, dass die von Niraparib induzierte Zytotoxizität eine Hemmung der enzymatischen PARP-Aktivität und vermehrte Bildung von DNA-PARP-Komplexen verursachen kann, was zu DNA-Schäden, Apoptose und Zelltod führt. Eine Zunahme der von Niraparib induzierten Zytotoxizität beobachtete man in Tumorzelllinien mit oder ohne BRCA1/2-Defizit. Es wurde nachgewiesen, dass Niraparib das Tumorwachstum in experimentellen Modellen vermindert: Xenotransplantate menschlicher Tumoren mit oder ohne BRCA1/2-Defizit oder Defizit anderer an der DNA-Reparatur beteiligter Gene auf Mäuse und Xenotransplantate menschlicher Tumorzellen (PDx), abgeleitet von high-grade (hochgradig entdifferenzierten) serösen Ovarialtumoren mit oder ohne BRCA1/2-Mutationen oder Defizit an homologer Rekombination.
Klinische Wirksamkeit
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Niraparib als Erhaltungstherapie wurde in einer internationalen randomisierten doppelblinden und Placebo-kontrollierten Phase-3-Studie (ENGOT - OV16 / NOVA) untersucht bei Patientinnen mit einem primären, hauptsächlich high-grade, rezidivierenden, epithelialen serösen Ovarial-, Tuben- oder Peritonealkarzinom, die zuvor in einem Platin-basierten therapeutischen Schema Platin-sensitiv gewesen waren. Alle Patientinnen hatten zuvor mindestens zwei Therapieschemata mit Platin erhalten und ein (vollständiges oder teilweises) Ansprechen auf ihr neuestes Platin-basiertes therapeutisches Schema gezeigt. Nach ihrer letzten Behandlung waren die CA-125-Konzentrationen normal (oder im Vergleich zur Ausgangskonzentration um > 90 % vermindert) und während mindestens 7 Tagen stabil. Die Patientinnen durften zuvor keine Behandlung mit einem PARP-Inhibitor einschliesslich Niraparib erhalten haben.
Die für die Studie in Frage kommenden Patientinnen wurden einer von zwei Kohorten zugeteilt in Abhängigkeit von den Ergebnissen eines Mutationstests der BRCA-Keimbahn (Kohorte gBRCAmut und Kohorte nongBRCAmut). In jeder Kohorte teilte man die Patientinnen randomisiert im Verhältnis 2:1 der Behandlung mit Niraparib oder Placebo zu.
Innerhalb jeder Kohorte wurde die Randomisierung in Abhängigkeit von drei Kriterien stratifiziert: Zeit bis zur Progression nach der vorletzten Platin-basierten Behandlung vor Aufnahme in die Studie (6 bis < 12 Monate oder ≥ 12 Monate); Verwendung von Bevacizumab zusammen mit dem vorletzten oder letzten Platin-basierten therapeutischen Schema (ja/nein); bestes Ansprechen während des neuesten Platin-basierten therapeutischen Schemas (vollständiges oder teilweises Ansprechen).
Die Patientinnen begannen die Behandlung im Zyklus 1/Tag 1 mit 300 mg Niraparib oder dem entsprechenden Placebo, mit täglicher Verabreichung in kontinuierlichen Zyklen zu 28 Tagen. Visiten in der Klinik fanden in jedem Zyklus (4 Wochen ± 3 Tage) statt.
Während der NOVA-Studie benötigten 48 % der Patientinnen eine Unterbrechung der Behandlung im Zyklus 1. Ungefähr 47 % der Patientinnen nahmen die Behandlung wieder auf mit einer reduzierten Dosis im Zyklus 2.
Die am häufigsten verwendete Dosis bei den mit Niraparib in der Studie NOVA behandelten Patientinnen war 200 mg.
Das progressionsfreie Überleben als primäres Beurteilungskriterium wurde durch eine zentrale, unabhängige, verblindete Evaluation bestimmt gemäss den RECIST-Kriterien (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, Version 1.1) oder gemäss den klinischen Befunden, den Symptomen und der Zunahme des Antigens CA-125. Das progressionsfreie Überleben mass man zwischen dem Zeitpunkt der Randomisierung (bis zu 8 Wochen nach dem Ende des Chemotherapie-Schemas) und der Krankheitsprogression oder dem Tod.
Die primäre Wirksamkeitsanalyse für das progressionsfreie Überleben wurde prospektiv und getrennt für die Kohorte gBRCAmut und die Kohorte nongBRCAmut definiert und beurteilt. Die primäre Wirksamkeitsanalyse des progressionsfreien Überlebens definierte man für die nongBRCAmut-Kohorte mit einem hierarchischen Kontrollschema. Im Verlauf der ersten Etappe erfolgte die Beurteilung des progressionsfreien Überlebens in der Gruppe der Patientinnen mit HRDpos-Tumoren; wenn das Überleben signifikant war, erfolgte die Beurteilung des progressionsfreien Überlebens in der gesamten nongBRCAmut-Kohorte.
Die demographischen Angaben, Krankheitsmerkmale bei Aufnahme in die Studie und die Behandlungsanamnese waren im Allgemeinen gut ausgeglichen zwischen dem Niraparib- und dem Placebo-Arm in den Kohorten gBRCAmut (n = 203) und nongBRCAmut (n = 350). Das mittlere Lebensalter variierte in der Gesamtheit der Behandlungen und Kohorten zwischen 57 und 63 Jahren. Der Sitz des Primärtumors war bei den meisten Patientinnen (> 80 %) in jeder Kohorte das Ovar; bei den meisten Patientinnen (> 84 %) zeigte die Tumorhistologie seröse Kriterien. In den zwei Behandlungsarmen und in den zwei Kohorten hatte ein hoher Anteil der Patientinnen vor der Chemotherapie 3 oder mehr Behandlungslinien erhalten, davon Niraparib bei 49 % der Patientinnen in der Kohorte gBRCAmut und 34% in der Kohorte nongBRCAmut. Die meisten Patientinnen waren zwischen 18 und 64 Jahre alt (78 %), kaukasisch (88 %) und hatten einen ECOG-Leistungsstatus 0 (68%).
Die Studie entsprach ihrem primären Ziel einer statistisch signifikanten Verbesserung des progressionsfreien Überlebens mit Niraparib als Erhaltungsmonotherapie im Vergleich zu Placebo in der Kohorte gBRCAmut (HR 0,27; 95 %-KI 0,173 - 0,410; p < 0,0001); mittleres progressionsfreies Überleben 21,0 Monate (95 %-KI 12,9 - nicht erreicht) mit Niraparib und mittleres progressionsfreies Überleben 5,5 Monate (95 %-KI 3,8 - 7,2) mit Placebo sowie in der Kohorte nongBRCAmut (HR 0,45; 95 %-KI 0,338 - 0,617, p < 0,0001); mittleres progressionsfreies Überleben 9,3 Monate (95 %-KI 7,2 - 11,2) mit Niraparib und mittleres progressionsfreies Überleben 3,9 Monate (95 %-KI 3,7 - 5,5) mit Placebo. Die Beurteilung des progressionsfreien Überlebens durch den Prüfarzt stimmte überein mit der Beurteilung durch das unabhängige Revisionskomitee in Bezug auf die verblindete zentrale radiologische und klinisch-onkologische Beurteilung.
Zum Zeitpunkt der ersten Analyse des progressionsfreien Überlebens waren die Daten zum Gesamtüberleben noch nicht ausgereift: 60/372 (16 %) Ereignisse des Gesamtüberlebens wurden im Niraparib-Behandlungsarm beobachtet gegenüber 35/181 (19 %) im Placebo-Behandlungsarm.
Die sekundären Beurteilungskriterien CFI, TFST und SSP2 zeigten einen Behandlungseffekt zugunsten des Niraparib-Behandlungsarms in der Kohorte gBRCAmut und in der Gesamtheit der Kohorte nongBRCAmut.
Chemotherapie-freies Intervall, definiert als die Zeitspanne zwischen dem Ende der letzten Behandlung mit Platin und dem Beginn der folgenden antineoplastischen Behandlung (mit Ausnahme einer Erhaltungstherapie) in der Kohorte gBRCAmut (HR 0,26, 95 %-KI 0,17 - 0,41); Mittelwert 22,8 Monate (95 %-KI 17,9 - nicht erreicht) für Niraparib und Mittelwert 9,4 Monate (95 %-KI 7,9 - 10,6) für Placebo; in der Kohorte nongBRCAmut (HR 0,50; 95 %-KI 0,37 - 0,67); Mittelwert 12,7 Monate (95 %-KI 11,0 - 14,7) für Niraparib und Mittelwert 8,6 Monate (95 %-KI 6,9 - 10,0) für Placebo.
Dauer bis zur ersten nachfolgenden Behandlung, definiert als Zeitraum zwischen dem Datum der Randomisierung und dem Datum der ersten nachfolgenden antineoplastischen Behandlung oder dem Tod; in der Kohorte gBRCAmut (HR 0,31, 95 %-KI 0,21 - 0,48); Mittelwert 21.0 Monate (95 %-KI 17,5 - nicht erreicht) für Niraparib und Mittelwert 8,4 Monate (95 %-KI 6,6 - 10,6) für Placebo; in der Kohorte nongBRCAmut (HR 0,55; 95 %-KI 0,41 - 0,72); Mittelwert 11,8 Monate (95 %-KI 9,7 - 13,1) für Niraparib und Mittelwert 7,2 Monate (95 %-KI 5,7 - 8,5) für Placebo.
Progressionsfreies Überleben 2, definiert als Zeitraum zwischen dem Datum der Randomisierung in dieser Studie und dem ersten Datum der Beurteilung der Progression im Rahmen der nächsten antineoplastischen Behandlung nach der Studie oder dem Datum des Todes, unabhängig von dessen Ursache;: In der Kohorte gBRCAmut (HR 0,48, 95 %-KI 0,28 - 0,82); Mittelwert 25,8 Monate (95 %-KI 20,3 - nicht erreicht) mit Niraparib und Mittelwert 19,5 Monate (95 %-KI 13,3 - nicht erreicht) mit Placebo; in der Kohorte nongBRCAmut (HR 0,69; 95 %-KI 0,49 - 0,96); Mittelwert 18,6 Monate (95 %-KI 16,2 - 21,7) mit Niraparib und Mittelwert 15,6 Monate (95 %-KI 13,2 - 20,9) mit Placebo.

Pharmakokinetik

Absorption
Nach Gabe einer Einzeldosis von 300 mg Niraparib im nüchternen Zustand war Niraparib im Plasma innerhalb von 30 Minuten messbar. Die mittlere maximale Plasmakonzentration (Cmax) von Niraparib [804 ng/ml (Variationskoeffizient 50,2%)] war nach ungefähr 3 Stunden erreicht. Nach mehreren oralen Gaben von 30 mg bis 400 mg Niraparib einmal pro Tag war die Kumulation von Niraparib ungefähr 2-3fach. Nach Verabreichung einer Dosis von 210 mg Niraparib einmal täglich war Cmax, ss ~1013 ng/ml und die AUC 0-24, ss ~17’574 ng·h/ml.
Die systemische Niraparib-Exposition (Cmax und AUC) nahm proportional zur Dosis zu, wenn die Dosis von Niraparib von 30 mg auf 400 mg erhöht wurde. Die absolute Bioverfügbarkeit von Niraparib beträgt ungefähr 73 %.
Eine gleichzeitige fettreiche Mahlzeit bewirkte keine signifikante Veränderung der pharmakokinetischen Parameter von Niraparib nach Gabe von 300 mg Niraparib.
Distribution
Niraparib zeigte eine mässige Bindung (83,0 %) an die humanen Plasmaproteine. In einer populationspharmakokinetischen Analyse von Niraparib betrug die Vd/F 1’074 l bei den krebskranken Patientinnen.
Metabolismus
Niraparib wird hauptsächlich durch die Carboxylesterasen (CE) zu M1 metabolisiert, dieser Metabolit hemmt nicht die PARP. In einer Untersuchung der Massenbilanz waren M1 und M10 (die nachfolgend gebildeten Glucuronide von M1) die hauptsächlichen Metaboliten im Blutstrom. Im Plasma entfallen auf die 3 Glucuronid-Metaboliten von M1 zusammen ~ 55,7 % der AUC der gesamten Radioaktivität, auf M1 9,3 %, auf Niraparib 2,4 % und auf methyliertes M1 2,5 %. Welche Isoformen der CES und UGT für den Metabolismus von Niraparib und M1 verantwortlich sind, wurde nicht untersucht. Die verantwortlichen Isoformen der CES und der UGT sind nicht vollständig charakterisiert.
Elimination
Nach einer oralen Einzeldosis von 300 mg Niraparib lag seine mittlere terminale Halbwertszeit (t1/2) zwischen 48 Std. und 51 Std. (ungefähr 2 Tage). In einer populationspharmakokinetischen Analyse betrug die scheinbare Gesamtclearance (CL/F) von Niraparib bei den krebskranken Patientinnen 16,2 l/h.
Niraparib wird hauptsächlich hepato-biliär und über die Nieren ausgeschieden. Nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 300 mg [14C]-Niraparib fanden sich durchschnittlich 86,2 % (Bereich 71 % bis 91 %) der Dosis im Urin und im Stuhl wieder während 21 Tagen. Von der nachgewiesenen Radioaktivität entfielen 47,5 % der Dosis (Bereich 33,4 % bis 60,2 %) auf den Urin und 38,8 % (Bereich 28,3 % bis 47,0 %) auf den Stuhl. In den zusammengefassten, während 6 Tagen entnommenen Proben fanden sich 40.0 % der Dosis im Urin wieder, hauptsächlich als M1, und 31,6 % der Dosis im Stuhl, hauptsächlich als unverändertes Niraparib.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Niereninsuffizienz
Gemäss der populationspharmakokinetischen Analyse hatte eine Kreatinin-Clearance im Bereich von 29 - 150 ml/min keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Niraparib. Infolgedessen dürfte eine leichte oder mässige Niereninsuffizienz keine signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Niraparib haben. Die Pharmakokinetik von Zejula bei Patientinnen mit schwerer Niereninsuffizienz oder terminaler Nierenerkrankung unter Behandlung mit Hämodialyse ist nicht bekannt.
Leberinsuffizienz
Gemäss der populationspharmakokinetischen Analyse hatten die Anfangswerte des Serumalbumins, der AST, des Gesamtbilirubins und der ALT keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Niraparib bei Patientinnen mit leichter Leberinsuffizienz (nach den Kriterien des National Cancer Institute – Organ Dysfunction Working Group (NCI-ODWG)). Die Pharmakokinetik von Zejula bei Patientinnen mit mässiger oder schwerer Leberinsuffizienz ist nicht bekannt.
Alter und ethnische Zugehörigkeit
Es fand sich kein signifikanter kovarianter Einfluss des Alters und der ethnischen Zugehörigkeit auf die Pharmakokinetik von Niraparib; diese scheinen die Pharmakokinetik von Niraparib nicht zu beeinflussen.
Pädiatrischen Populationen
Es wurde keine Studie zur Pharmakokinetik von Niraparib beim Kind durchgeführt.

Präklinische Daten

Sekundäre Pharmakologie und Sicherheitspharmakologie
In vitro hemmt Niraparib den Dopamintransporter (DAT) in Konzentrationen, die niedriger sind als das Expositionsniveau beim Menschen. Bei Mäusen erhöhten Einzeldosen von Niraparib die intrazelluläre Konzentration von Dopamin und Metaboliten im Kortex, hatten aber in den 24 Stunden nach Verabreichung der Dosis keine Wirkung auf die neurologische Funktion, insbesondere das allgemeine Verhalten, die Nervenreflexe, die Spontanaktivität und Temperaturregulierung. Ausserdem passierte Niraparib die Blut-Hirn-Schranke bei der Ratte und beim Affen nach oraler Gabe. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse ist nicht bekannt.
In vivo bewirkte die intravenöse Verabreichung von Niraparib an vagotomierte Hunde einen leichten bis mässigen Anstieg des Blutdrucks und der Herzfrequenz. In einer Toxizitätsstudie mit wiederholter Verabreichung an den Hund beobachtete man keine durch das Medikament bedingte Wirkung auf das EKG, den Blutdruck oder die Herzfrequenz.
Toxizität bei wiederholter Dosierung
Bei Toxizitätsstudien mit wiederholter oraler Gabe wurde Niraparib täglich bis zu 3 Monate an Ratten und Hunde verabreicht. Das hauptsächliche Zielorgan bei beiden Spezies war das Knochenmark mit entsprechenden Veränderungen der peripheren hämatologischen Parameter. Zudem stellte man bei beiden Spezies eine Verminderung der Spermatogenese fest. Diese Resultate zeigten sich bei geringeren Expositionen als man sie klinisch beobachtet und waren grossenteils innerhalb von 4 Wochen nach der letzten Verabreichung reversibel.
Genotoxizität
Niraparib zeigte im bakteriellen Test der inversen Mutation (Ames) keinen mutagenen Effekt, war aber klastogen in einem In-vitro-Test chromosomaler Aberrationen bei Säugetieren und in einem Invivo-Mikronukleustest am Knochenmark der Ratte. Diese Klastogenität ist kohärent mit der genomischen, aus der primären Pharmakologie von Niraparib resultierenden Instabilität und weist auf ein genotoxisches Potenzial beim Menschen hin.
Reproduktionstoxikologie
Studien zur Fortpflanzungs- und Entwicklungstoxizität beim Tier wurden nicht durchgeführt.
Karzinogenität
Mit Niraparib wurde keine Studie zur Karzinogenität durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Nicht zutreffend
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Lagerungshinweise
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Nicht über 30°C lagern.
Hinweise für die Handhabung
Beim Umgang mit Körperausscheidungen und Erbrochenem ist Vorsicht geboten.
Schwangere sind zu warnen und müssen den Umgang mit zytotoxischen Substanzen vermeiden.
Alle nicht verwendeten Medikamente oder Abfälle sind im Einklang mit den für zytotoxische Substanzen gültigen Standardprozeduren und den örtlichen Vorschriften zu beseitigen.

Zulassungsnummer

66763 (Swissmedic)

Packungen

Packung mit 28 Kapseln zu 100 mg (A)
Packung mit 56 Kapseln zu 100 mg (A)
Packung mit 84 Kapseln zu 100 mg (A)

Zulassungsinhaberin

TESARO Bio GmbH
6300 Zug

Stand der Information

September 2018

2018 ©ywesee GmbH
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