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Fachinformation zu Letrozol Sandoz®:Sandoz Pharmaceuticals AG
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Interaktionen

Die gleichzeitige Verabreichung von Letrozol Sandoz mit Tamoxifen, mit anderen Anti-Östrogenen oder mit Östrogen enthaltenden Behandlungen sollte vermieden werden, da diese Substanzen die pharmakologische Wirkung von Letrozol vermindern können. (s. «Interaktionen»).
Auswirkung auf die Knochen
Letrozol Sandoz senkt die zirkulierenden Östrogenspiegel und kann deshalb bei Langzeitbehandlung zu einer Reduktion der Knochenmineraldichte führen. In einer Placebo-kontrollierten Studie wurden Osteoporose und Frakturen unter Letrozol häufiger beobachtet als unter Placebo. Bei Frauen mit Osteoporose oder mit einem Osteoporose-Risiko sollte bei der adjuvanten Behandlung mit Letrozol Sandoz zu Beginn der Behandlung und danach in regelmässigen Intervallen eine Bestimmung der Knochendichte mittels Knochendensitometrie durchgeführt werden. Gegebenenfalls sollte eine Osteoporose-Prophylaxe bzw. -Therapie initiiert und sorgfältig überwacht werden.
Niereninsuffizienz
Bei Frauen mit einer Kreatinin-Clearance <10 ml/min wurde Letrozol Sandoz nicht geprüft. In diesen Fällen ist vor Verabreichung von Letrozol Sandoz das potentielle Risiko sorgfältig gegenüber dem Nutzen der Behandlung abzuwägen.
Leberinsuffizienz
Bei Patientinnen mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) waren systemische Exposition und terminale Halbwertszeit im Vergleich zu gesunden Probandinnen ungefähr verdoppelt (s. «Pharmakokinetik»). Diese Patientinnen sollten deshalb engmaschig überwacht werden. Klinische Erfahrungen mit Mehrfachdosierungen liegen nicht vor.
Interaktionen
Letrozol wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert. Die metabolische Clearance von Letrozol wird durch die Cytochrom-P450-Enyzme CYP3A4 und CYP2A6 vermittelt. Aus diesem Grund kann die systemische Elimination von Letrozol durch Arzneimittel beeinflusst werden, die bekanntermassen eine Auswirkung auf CYP3A4 und CYP2A6 haben. Der Metabolismus von Letrozol scheint eine geringe Affinität für CYP3A4 aufzuweisen, da eine Sättigung des Enzyms auch bei Konzentrationen nicht möglich war, die mehr als 150-fach höher als diejenigen waren, die für Letrozol in der typischen klinischen Situation im Steady-State im Plasma beobachtet werden.
Arzneimittel, die die Serumkonzentration von Letrozol erhöhen können
CYP3A4- und CYP2A6-Inhibitoren könnten die Metabolisierung von Letrozol herabsetzen und somit zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen von Letrozol führen. Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die diese Enzyme stark hemmen (starke CYP3A4-Inhibitoren: unter anderem Itraconazol, Posaconazol, Voriconazol, Cobicistat, Ritonavir, Clarithromycin und Telithromycin; starke CYP2A6-Inhibitoren) kann die Exposition gegenüber Letrozol erhöhen. Daher ist bei gleichzeitiger Anwendung starker CYP3A4- oder CYP2A6-Inhibitoren Vorsicht angebracht.
Arzneimittel, die die Serumkonzentration von Letrozol senken können
CYP3A4-Induktoren könnten die Metabolisierung von Letrozol beschleunigen und somit zu einer Abnahme der Letrozol-Plasmakonzentrationen führen. Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die CYP3A4 induzieren (z.B. Phenytoin, Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital und Johanniskraut) kann die Letrozol-Exposition vermindern. Daher ist bei gleichzeitiger Anwendung starker CYP3A4-Induktoren Vorsicht angebracht. CYP2A6-Induktoren sind bisher nicht bekannt.
Die nicht angezeigte gleichzeitige Verabreichung von Letrozol Sandoz (2.5 mg) mit Tamoxifen (20 mg/d) führte zu einer durchschnittlichen Abnahme der Letrozol-Plasmaspiegel um 38% (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Letrozol Sandoz hatte keinen Effekt auf den Tamoxifen-Plasmaspiegel.
Die klinischen Erfahrungen aus den Studien zur Zweitlinienbehandlung des Mammakarzinoms zeigen, dass weder die therapeutische Wirkung der Behandlung mit Letrozol Sandoz noch das Auftreten unerwünschter Wirkungen gesteigert sind, wenn Letrozol Sandoz direkt im Anschluss an Tamoxifen verabreicht wird.
Arzneimittel, deren systemische Serumspiegel durch Letrozol beeinflusst werden könnten
Letrozol inhibiert in vitro die Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP2A6 und in geringem Masse CYP2C19, wobei die klinische Relevanz unbekannt ist. Es ist daher Vorsicht angebracht, wenn Letrozol gleichzeitig mit Arzneimitteln verabreicht wird, deren Elimination hauptsächlich über CYP2C19 erfolgt und die eine geringe therapeutische Breite aufweisen (z.B. Phenytoin und Clopidogrel). CYP2A6-Substrate mit geringer therapeutischer Breite sind bisher nicht bekannt.
In klinischen Interaktionsstudien mit Cimetidin (einem bekannten unspezifischen Inhibitor von CYP2C19 und CYP3A4) und Warfarin (einem empfindlichen Substrat von CYP2C9 mit geringer therapeutischer Breite, welches häufig als Begleitmedikation in der Zielpopulation von Letrozol zum Einsatz kommt) wurde gezeigt, dass die gleichzeitige Verabreichung von Letrozol Sandoz mit diesen Arzneimitteln zu keinen klinisch relevanten Arzneimittelinteraktionen führte.
Eine Durchsicht der Daten aus den klinischen Studien erbrachte keine Hinweise auf sonstige klinisch relevante Interaktionen mit anderen häufig verschriebenen Arzneimitteln.

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