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Fachinformation zu Irbesartan HCT Zentiva®:Sanofi-Aventis (Suisse) SA
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Pharmakokinetik

Die gleichzeitige Verabreichung von Hydrochlorothiazid und Irbesartan hat keinen Effekt auf die Pharmakokinetik von Irbesartan.
Irbesartan und Hydrochlorothiazid sind oral wirksame Substanzen und benötigen für ihre Wirkung keine Biotransformation.
Absorption
Nach oraler Verabreichung von Irbesartan HCT Zentiva beträgt die absolute Bioverfügbarkeit von Irbesartan 60-80% bzw. von Hydrochlorothiazid 50-80%. Gleichzeitige Nahrungseinnahme beeinflusst die Bioverfügbarkeit von Irbesartan nicht. Die maximale Plasmakonzentration von Irbesartan ist 1,5-2 Stunden nach oraler Verabreichung erreicht, die von Hydrochlorothiazid nach 1-2,5 Stunden.
Irbesartan zeigt im Dosisbereich von 10 bis 600 mg eine lineare und dosis-proportionale Pharmakokinetik. Ein unterproportionaler Anstieg der Absorption nach oraler Gabe wurde bei Dosen über 600 mg beobachtet; der zugrundeliegende Mechanismus ist unbekannt.
Die Steady-State-Plasmakonzentration wird 3 Tage nach Beginn eines Dosierungsschemas mit 1mal täglicher Gabe erreicht. Nach wiederholter 1mal täglicher Gabe wird nur eine limitierte Akkumulation von Irbesarten (<20%) beobachtet.
Distribution
Die Plasmaeiweissbindung von Irbesartan beträgt etwa 96%, und die Bindung an die zellulären Blutbestandteile ist minimal. Das Verteilungsvolumen beträgt 53-93 Liter. Hydrochlorothiazid ist zu 68% an Plasmaproteine gebunden und das nachweisbare Verteilungsvolumen beträgt 3,6-7,8 l/kg.
Hydrochlorothiazid passiert die Plazentaschranke, jedoch nicht die Blut-Hirnschranke, und wird in die Muttermilch ausgeschieden.
Metabolismus
Nach oraler oder intravenöser Verabreichung von 14C-Irbesartan gehen 80-85% der Radioaktivität im Blutplasma auf unverändertes Irbesartan zurück. Irbesartan wird durch die Leber mittels Glukuronidkonjugation und Oxidation metabolisiert. Der Hauptmetabolit ist Irbesartanglukuronid (ungefähr 6%). In-vitro-Studien zeigten, dass Irbesartan in erster Linie durch das Cytochrom P450-Enzym CYP2C9 oxidiert wird. Der Effekt des Isoenzyms CYP3A4 ist vernachlässigbar.
Elimination
Irbesartan hat im therapeutischen Dosisbereich eine lineare Pharmakokinetik mit einer terminalen Eliminationshalbwertszeit von 11-15 Stunden.
Die Gesamtkörperclearance und die renale Clearance von Irbesartan (nach intravenöser Verabreichung) beträgt 157-176 bzw. 3-3,5 ml/Minute.
Irbesartan und seine Metaboliten werden sowohl über die Galle als auch über die Nieren ausgeschieden. Nach oraler und nach intravenöser Verabreichung von 14C-Irbesartan werden etwa 20% der Radioaktivität im Urin, der Rest in den Faeces wiedergefunden. Weniger als 2% der verabreichten Dosis werden als nicht metabolisiertes Irbesartan im Urin ausgeschieden.
Hydrochlorothiazid wird nicht metabolisiert, sondern rasch renal eliminiert. Die durchschnittliche Plasmahalbwertszeit von Hydrochlorothiazid beträgt 5-15 Stunden. Mindestens 61% der oralen Dosis werden innerhalb von 24 Stunden unverändert ausgeschieden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
In einer Studie wurden bei weiblichen Patienten mit Bluthochdruck etwas höhere Plasmakonzentrationen von Irbesartan beobachtet. Es bestand jedoch kein Unterschied in der Halbwertszeit und Akkumulation von Irbesartan nach Mehrfachdosierung. Bei weiblichen Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder bei Patienten unter Hämodialyse ist die Pharmakokinetik von Irbesartan nicht wesentlich verändert. Irbesartan ist nicht hämodialysierbar. Es wird berichtet, dass die Eliminationshalbwertszeit von Hydrochlorothiazid bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (<20 ml/min) auf 21 Stunden ansteigt.
Irbesartan HCT Zentiva darf Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatininclearance ≤30 ml/min) nicht verabreicht werden (siehe «Kontraindikationen»).
Eingeschränkte Leberfunktion: Bei Patienten mit einer geringen oder mässigen Leberzirrhose sind sowohl die AUC wie auch die Cmax von Irbesartan erhöht. Die Werte unterscheiden sich statistisch aber nicht signifikant von denjenigen bei Personen ohne Leberschädigung.
Patienten mit einer schweren Leberzirrhose wurden nicht untersucht.
Ältere Patienten: Bei älteren Probanden (≥65 Jahre) waren die Plasma-AUC und Cmax-Werte höher als bei jungen Probanden (18–40 Jahre). Die terminale Halbwertszeit war jedoch nicht wesentlich verändert. Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich.

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