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Fachinformation zu Cleviprex®:Chiesi SA
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Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C08CA16
Pharmakotherapeutische Gruppe: Dihydropyridin-Derivate
Wirkungsmechanismus:
Clevidipin ist ein Calcium-Kanal-Blocker vom L-Typ. Die langsamen Calcium-Kanäle ermöglichen den Einstrom von Calcium während der Depolarisation in den glatten Muskelzellen der Arterien. Experimente in anästhesierten Ratten und Hunden zeigen, dass Clevidipin den mittleren arteriellen Blutdruck durch Herabsetzen des systemischen vaskulären Widerstandes reduziert. Clevidipin reduziert die Vorlast nicht, was das Ausbleiben einer Wirkung auf die venösen Kapazitätsgefässe belegt.
Pharmakodynamische Wirkungen:
Cleviprex wird bis zur gewünschen Blutdruckreduktion eingestellt.
In der perioperation Patientenpopulation reduziert Cleviprex den systolischen Druck um 4-5% innerhalb von 2-4 Minuten mit eine Startdosis von 0,4 µg/kg/min (ca. 1 - 2 mg/h). In Studien von bis zu 72 h Dauer gab es keine Anzeichen von Toleranz.
Bei den meisten Patienten steigt der Blutdruck 5-15 Minuten nach Infusionsende an.
Bei Patienten, welche nach Absetzen von Cleviprex nicht auf andere antihypertensive Therapien umgestellt wurden, gab es in Studien mit einer bis zu 72-stündigen Dauerinfusion Hinweise auf eine Rebound-Hypertonie.
Hämodynamik:
Cleviprex verursacht eine dosisabhängige Verringerung des peripheren vaskulären Widerstandes.
Eine Erhöhung der Herzfrequenz ist eine normale Reaktion auf schnelle Verringerung des Blutdruckes; bei einigen Patienten kann dieser Effekt ausgeprägt sein.
Die Wirkung von Cleviprex auf die zentrale Hämodynamik, den myokardialen Blutfluss und Metabolismus wurde bei anästhesierten Herzoperation-Patienten während Herzoperationen untersucht. Bei diesen Patienten erhöhten sich Auswurfleistung und Schlagvolumen um 10%. Mit höherer Dosierung von Cleviprex sank die myokardiale Sauerstoff-Extraktion signifikant, was die Erhaltung des myokardialen Durchflusses und einen direkten vasodilatorischen Effekt auf die Koronararterien zeigt. Es wurde keine Netto-Erhöhung der Laktat-Produktion im koronaren Sinusblut beobachtet, was eine myokardiale Ischämie (durch das sogenannte coronary steal syndrome) ausschliesst.
Klinische Studien
Perioperative Patienten
Cleviprex wurde in 2 doppelblinden, randomisierten, placebo-kontrollierten Phase-III-Studien (ESCAPE-1, präoperativ und ESCAPE-2, postoperativ) mit 105 bzw. 110 Herzoperations-Patienten mit perioperativer Hypertonie (SBD >160 mmHg bzw. SBD >140 mmHg untersucht. Primärer Endpunkt war definiert als das frühzeitige und dauerhafte Absetzen der Studienmedikation mit Umstellung der Patienten auf etablierte Alternativpräparate.
In mehr als 90% der Patienten, welche mit Cleviprex behandelt wurden, wurde der Blutdruck innerhalb von 30 Minuten um >15% gesenkt. Die Absetzrate betrug 7,5% für Cleviprex gegenüber 82,7% für Placebo. Vergleichbare Resultate zeigte ESCAPE-2 mit einer Absetzrate von 8,2% für Cleviprex gegenüber 79,6% für Placebo.
Die blutdrucksenkende Wirkung von Cleviprex wurde innerhalb von 2 Minuten beobachtet. Um den Zielblutdruck zu erreichen, betrug die mittlere Zeit (Median) 6 Minuten in der Studie ESCAPE-1 und 5,3 Minuten in der Studie ESCAPE- 2.
In der ESCAPE-2 Studie traten während der Behandlung Vorhofflimmern (Cleviprex 1,6%, Placebo 0%) und Schlaflosigkeit (Cleviprex 1,6% und Placebo 0%) auf.
In drei aktiv-kontrollierten, offenen klinischen Studien (ECLIPSE) wurden 1506 Patienten randomisiert und erhielten Cleviprex (n=752), Nitroglycerin (NTG; perioperativ; n=278), Nitroprussid-Natrium (SNP; perioperativ; n = 283) oder Nicardipin (NIC; postoperativ; n=193).
Was die Wirksamkeit betrifft, zeigte Cleviprex eine bessere Kontrolle des Blutdruckes verglichen mit Nitroglycerin (AUCsBP Median 4,4 versus 8,87 mmHg × Min/h, p=0,0006) und verglichen mit Nitroprussid-Natrium (Median 4,37 versus 10,50 mmHg × Min/h, p= 0,0027). Die Kontrolle des Blutdruckes war vergleichbar mit Cleviprex und NIC (Median 1,76 versus 1,69 mmHg × Min/h, p = 0,8508) in der postoperativen Situation.
Essentielle Hypertonie
Cleviprex wurde in einer Placebo-kontrollierten, einfach verblindeten, pharmakokinetisch/pharmakodynamischen, parallelen Studie zur Dauerinfusion während 72 h an 61 Patienten mit milder bis mässiger essentieller Hypertonie untersucht. Der mittlere Basiswert für den Blutdruck betrug 151/86 mmHg.
Die Patienten wurden randomisiert und erhielten Placebo, 2, 4, 8, oder 16 mg/h. Alle Patienten begannen die Therapie bei 2 mg/h und wurden in 3-Minuten-Intervallen auf die doppelte Konzentration eingestellt. Blutdruck und Herzschlag wurde während der Behandlung und bis 1 Stunde nach der Infusion aufgezeichnet.
Die Wirkung auf den systolischen Blutdruck korrelierte mit der Clevidipin-Konzentration und erreichte ein Plateau bei höheren Konzentrationen. Die geschätzte Infusionsrate für den halben maximalen Effekt lag bei ungefähr 10 mg/h. Es gab keine Fälle von Rebound-Hypertonie nach Absetzen der Infusion.
Patienten mit schwerwiegender Hypertonie
Cleviprex wurde in einer offenen Phase III-Studie (VELOCITY) an 126 Patienten mit schwerwiegender Hypertonie (sBP >180 mmHg oder diastolischer Blutdruck dPB >115 mmHg) untersucht. Von diesen Patienten hatten 81% (102 von 126) hypertensive Organschädigungen in der Endstrombahn.
Cleviprex senkte den Blutdruck bei 89% der Patienten schnell und voraussagbar auf eine individualisierte, vordefinierte Zielgrösse mit einer mittleren Abnahme von 21% nach 30 Minuten. Die mittlere Zeit (Median), um den Zielwert des systolischen Blutdruckes zu erreichen, lag bei 10,9 Minuten, bei einer mittleren Dosis (Median) von 8 mg/h.
Nach Erreichen des Initialziels konnte die Mehrheit der Patienten (92,3%) durch minimale Änderungen der Infusionsrate kontrolliert werden, ohne die Anwendung zusätzlicher intravenöser Antihypertensiva während der länger als 18 Stunden dauernden Infusionsdauer.
Die Anwendung von Clevidipin bei 33 Patienten mit intrazerebraler Blutung und akut erhöhtem Blutdruck wurde in einer offenen klinischen Studie (ACCELERATE) untersucht.
Innerhalb von 30 Minuten nach Einleitung der Clevidipin-Infusion wurde der systolische Blutdruck in einer medianen Zeit von 5,5 Minuten auf den Zielbereich (≥140 mmHg bis ≤160 mmHg) gesenkt. Bei 97% der Patienten (32/33) wurde der systolische Blutdruck innerhalb der ersten 30 Minuten nach Einleitung der Clevidipin-Infusion auf ≤160 mmHg gesenkt.
Es gab keine signifikanten Unterschiede in Sicherheit oder Wirksamkeit in den Studien ESCAPE, ECLIPSE, VELOCITY und ACCELERATE in der Subguppenanalyse nach Geschlecht, Alter oder Rasse.

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