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Fachinformation zu Gladem®:Boehringer Ingelheim (Schweiz) GmbH
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Tabletten

Selektiver Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer 

Zusammensetzung

Tabletten mit Bruchrille: Sertralinum 50 mg (ut Sertralini hydrochloridum). Excip.: Calcii hydrogenophosphas, Cellulosum microcristallinum, Hydroxypropylcellulosum, Natrii amylum glycinas, Magnesii stearas. Tablettenüberzug: Hydroxypropylmethylcellulosum, Titanii dioxidum (E 171), Macrogolum, Polysorbatum 80.

Eigenschaften/Wirkungen

Sertralin hemmt in vitro die neuronale Serotonin (5-HT)-Wiederaufnahme. Klinisch relevante Dosen von Sertralin hemmen die Serotonin-Aufnahme in die menschlichen Thrombozyten. Im Tierversuch zeigte Sertralin weder eine stimulierende, sedative oder anticholinerge oder kardiotoxische Wirkung.
Kontrollierte Studien zeigten, dass Sertralin weder sedierend wirkt noch das psychomotorische Verhalten beeinflusst. Im Einklang mit der selektiven 5-HT-Wiederaufnahme-Hemmung, verstärkt Sertralin die catecholaminerge Aktivität nicht. Sertralin hat in vitro keine Affinität zu den cholinergen-, serotoninergen-, dopaminergen-, adrenergen-, histaminergen-, GABA- oder Benzodiazepin-Rezeptoren.
Nach Einnahme von Sertralin über längere Zeit kam es im Tierexperiment zu einer verminderten Empfindlichkeit (down regulation) der noradrenergen Hirnrezeptoren. Dies wurde auch bei anderen klinisch wirksamen Medikamenten, die zur Behandlung von Depressionen, Zwangs- und Panikstörungen eingesetzt werden, beobachtet.

Pharmakokinetik

Im Bereiche von 50-200 mg Sertralin verhalten sich die pharmakokinetischen Parameter proportional zur Dosis.

Absorption
Nach 14 Tagen wurden bei einer einmal täglichen oralen Dosierung von 50-200 mg maximale Plasmakonzentrationen (Cmax) 4,5 bis 8,4 Stunden nach Sertralin-Einnahme gemessen. Nach einer einmaligen Einnahme von 50 mg Sertralin lag die maximale Plasmakonzentration bei durchschnittlich 12 ng/ml.
Die durchschnittliche Halbwertszeit von Sertralin variiert bei jungen und älteren Männern und Frauen zwischen 22 und 36 Stunden.
Übereinstimmend mit der terminalen Eliminationshalbwertszeit kommt es zu einer ungefähr zweifachen Akkumulation bis zum steady state, welches bei einmal täglicher Einnahme nach ungefähr einer Woche auftritt.
Nahrungsmittel haben keinen nennenswerten Einfluss auf die Bioverfügbarkeit der Tabletten.

Distribution
Ungefähr 98% der zirkulierenden Substanz werden an Plasmaproteine gebunden. Anhand von Tierstudien konnte gezeigt werden, dass Sertralin ein grosses Verteilungsvolumen aufweist.

Metabolismus/Elimination
Die Metabolisierung von Sertralin erfolgt über die P450-Isoenzyme CYP2D6 und CYP3A4. Sertralin ist ein schwacher Inhibitor von CYP2D6 und CYP3A4.
Ein grosser Teil von Sertralin unterliegt dem «first pass» Metabolismus in der Leber. N-Desmethylsertralin, der Hauptmetabolit im Plasma, ist in vitro bedeutend weniger wirksam als Sertralin (ungefähr 20mal).
In pharmakologischen in-vivo Depressionsmodellen zeigte sich, dass N-Desmethylsertralin substantiell weniger wirksam ist als Sertralin.
Die terminale Plasma-Eliminationshalbwertszeit von N-Desmethylsertralin beträgt 62 bis 104 Stunden. Sertralin und N-Desmethylsertralin werden umfassend durch oxidative Desaminierung und anschliessende Reduktion, Hydroxylierung und Glucuronid-Konjugation metabolisiert. Die daraus resultierenden Metabolite werden zu gleichen Teilen im Urin und im Stuhl ausgeschieden. Weniger als 0,2 % vom Sertralin werden unverändert renal ausgeschieden.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen

Ältere Patienten
Die Pharmakokinetik bei älteren Patienten ist ähnlich wie diejenige bei jüngeren Patienten, allerdings kann die Plasmaclearance bei älteren Patienten erniedrigt sein.

Kinder
Das pharmakokinetische Profil von Sertralin bei Kindern mit Zwangsstörungen ist vergleichbar mit demjenigen von Erwachsenen (obwohl Kinder Sertralin etwas schneller metabolisieren). Bei Kindern bis zu 12 Jahren zeigte sich bei Dosierung ohne Gewichtsadaptation eine signifikante Erhöhung von Cmax. Daher kann es ratsam sein, Kindern aufgrund des niedrigeren Körpergewichtes tiefere Dosen zu verabreichen (vor allem bei Kindern im Alter von 6-12 Jahren), um zu hohe Plasmaspiegel zu verhindern (siehe Kapitel «Dosierung/Anwendung»).

Jugendliche
In klinischen Studien war das pharmakokinetische Profil von Sertralin bei depressiven und zwangsneurotischen Patienten im Alter von 13 bis 17 Jahren ähnlich wie dasjenige bei Erwachsenen.

Leberfunktionsstörung
Sertralin wird umfassend in der Leber metabolisiert. In einer pharmakokinetischen Studie zeigten Patienten mit einer leichten stabilen Zirrhose bei einer Mehrfachdosierung eine verlängerte Eliminationshalbwertszeit und erhöhte AUC-Werte im Vergleich zu gesunden Probanden (siehe «Vorsichtsmassnahmen»).

Niereninsuffizienz
Da Sertralin umfassend in der Leber metabolisiert wird, ist die Ausscheidung der unveränderten Substanz im Urin von untergeordneter Bedeutung.
In einer kontrollierten Studie mit 42 Patienten mit leichter bis mittlerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 30-60 ml/min) oder mittlerer bis schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 10-29 ml/min) waren die pharmakokinetischen Parameter (AUC0-24 und Cmax) nach Mehrfachdosierung gegenüber der Kontrollgruppe nicht signifikant erhöht und die Halbwertszeiten waren ähnlich. Bei Patienten unter Hämodialyse kam es dagegen zu einer Verringerung der genannten Parameter sowie auch von t½. In allen untersuchten Gruppen gab es keine Unterschiede bezüglich der Plasmaproteinbindung im Vergleich zur Kontrollgruppe.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Belegte Indikation
Sertralin ist zur Behandlung der Symptome einer leichten bis mittelschweren Depression bei ambulanten Patienten sowie zur Verhinderung von Rückfällen des initialen Depressions-Schubes oder zur Unterdrückung weiterer depressiver Episoden bei ambulanten Patienten indiziert.
Bei hospitalisierten Patienten mit schwerer Depression und erhöhtem Suizidalrisiko sind nicht genügend Daten vorhanden.
Sertralin ist zur Behandlung und (sekundären) Prävention der Zwangsstörungen indiziert. Bei Zwangsstörungen mit initialem Therapieansprechen konnte während einer bis zu zweijährigen Therapie mit Sertralin eine anhaltende Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit festgestellt werden.
Sertralin ist zur Behandlung von Panikstörungen, mit oder ohne Agoraphobie, indiziert.
Sertralin ist zur Behandlung von Zwangsstörungen bei Kindern ab 6 Jahren indiziert.
Sertralin ist zur Verminderung der Symptomatik bei chronischen Formen der posttraumatischen Belastungsstörung indiziert.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

Erwachsene
Zur Behandlung von Depressionen wird bei Therapiebeginn und als übliche therapeutische Dosis eine einmal tägliche Dosis von 50 mg Sertralin empfohlen. In klinischen Studien wurden bis zu 200 mg Sertralin pro Tag verabreicht. Die Wirkung von 50 mg Sertralin pro Tag war jedoch ähnlich wie diejenige von höheren täglichen Dosen.
Zur Behandlung der Zwangsstörungen und Panikstörungen wird als minimal wirksame Dosis 50 mg Sertralin/Tag empfohlen.
Bei Patienten mit Panikstörungen und chronischen posttraumatischen Belastungsstörungen sollte die Therapie jedoch mit 25 mg/Tag eingeleitet und nach einer Woche auf 50 mg/Tag erhöht werden.
Bei allen Indikationen kann bei ungenügendem Ansprechen auf kleine Dosen aber guter Verträglichkeit eine Dosissteigerung von 50 mg/Tag bis zu einer maximalen Tagesdosis von 200 mg in Betracht gezogen werden. Die Anpassung der Tagesdosis muss jedoch über Wochen und in Schritten von 50 mg durchgeführt werden.
Aufgrund der Eliminationshalbwertszeit von Sertralin von ca. 24 Stunden sollten Dosisänderungen nicht häufiger als einmal wöchentlich vorgenommen werden.
Wenn das optimale therapeutische Ansprechen erreicht ist, soll die kleinste wirksame Dosis beibehalten werden.
Die therapeutische Wirkung kann sich innerhalb von 7 Tagen manifestieren. Die volle Wirksamkeit tritt jedoch üblicherweise erst nach 2-4-wöchiger Therapie (bei Zwangsstörungen eher später) auf.
Während einer längeren Erhaltungstherapie sollte die niedrigste wirksame Dosis verabreicht werden. Im Verlaufe der Behandlung muss, entsprechend dem therapeutischen Ansprechen, die Dosis angepasst werden.
Die Erfahrung bei der medikamentösen Langzeitbehandlung der chronischen posttraumatischen Belastungsstörung ist noch beschränkt. Der Nutzen der Behandlung mit Gladem sollte daher bei jedem Patienten periodisch überprüft werden.

Kinder/Jugendliche (6-17 Jahre)
Bei Jugendlichen mit Zwangsstörungen im Alter von 13-17 Jahren sollte die Behandlung mit 50 mg Sertralin pro Tag begonnen werden. Bei Kindern mit Zwangsstörungen im Alter von 6-12 Jahren sollte die Behandlung mit 25 mg Sertralin pro Tag begonnen werden und nach einer Woche auf 50 mg Sertralin pro Tag erhöht werden. Bei ungenügendem Ansprechen auf eine Dosis von 50 mg Sertralin pro Tag, kann die Dosis in Schritten von 50 mg auf bis zu 200 mg Sertralin pro Tag erhöht werden. Dennoch sollte das im allgemeinen geringere Körpergewicht von Kindern gegenüber demjenigen von Erwachsenen berücksichtigt werden, wenn es darum geht, die Dosis auf mehr als 50 mg Sertralin pro Tag zu erhöhen, um eine zu hohe Dosierung zu verhindern. Infolge der Eliminations-Halbwertszeit von ca. 24 Stunden, sollte das Intervall zwischen den Dosisänderungen nicht weniger als eine Woche betragen.
Da Untersuchungen zur Wirksamkeit und Sicherheit nicht vorliegen, kann bei chronischen posttraumatischen Belastungsstörungen eine Behandlung von Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Ältere Patienten
Die normale Erwachsenen-Dosis wird empfohlen.

Niereninsuffizienz, Leberfunktionsstörung
Bei Patienten mit Nieren- oder Leberfunktionsstörungen sollte Sertralin mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Vorsichtsmassnahmen»).
Bei Patienten mit leichter bis mittlerer Leberfunktionsstörung (Child Pough Class A+B) sollte eine niedrigere Dosierung eingesetzt werden.
Die Dosis ist mindestens zu halbieren.

Korrekte Art der Einnahme
Gladem Tabletten können mit oder ohne Essen eingenommen werden.
Gladem soll einmal täglich entweder am Morgen oder am Abend eingenommen werden.

Anwendungseinschränkungen

Kontraindikationen
Sertralin ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit auf Sertralin oder auf einen anderen Inhaltsstoff von Gladem kontraindiziert.
Die gleichzeitige Einnahme von Sertralin und Monoaminoxidase-Hemmern (MAO-Hemmern) ist kontraindiziert (siehe «Vorsichtsmassnahmen»).
Sertralin ist bei Patienten mit unstabiler Epilepsie oder erheblicher hepatischer Dysfunktion (Child Pough Class C) kontraindiziert.
Die gleichzeitige Anwendung von Sertralin bei Patienten, welche Pimozid einnehmen, ist kontraindiziert (siehe Abschnitt «Interaktionen»).

Vorsichtsmassnahmen

Niereninsuffizienz
Da Sertralin umfassend in der Leber metabolisiert wird, ist die Ausscheidung der unveränderten Substanz im Urin von untergeordneter Bedeutung.
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz wird aber empfohlen, diese mit Vorsicht zu behandeln (siehe auch «Kinetik in besonderen klinischen Situationen/Niereninsuffizienz»).

Leberinsuffizienz
Sertralin wird umfassend in der Leber metabolisiert. Eine pharmakokinetische Studie mit wiederholter Dosierung zeigte, dass die Halbwertszeit bei Patienten mit Leberinsuffizienz der Klassen Child Pough Class A und B verlängert ist und die AUC und Cmax im Vergleich zu gesunden Probanden ungefähr dreimal grösser ist. Die Plasmaproteinbindung war zwischen den beiden Gruppen nicht signifikant unterschiedlich. Die Anwendung von Sertralin bei Patienten mit Lebererkrankung soll mit Vorsicht angegangen werden. Wenn Sertralin an Patienten mit leichter bis mittlerer Leberfunktionsstörung verabreicht wird (Child Pough Class A oder B), sollte eine niedrigere Dosierung in Betracht gezogen werden. Die Dosis ist min­destens zu halbieren (siehe «Dosierung/Spezielle Dosierungsanweisungen»).

MAO-Hemmer
Bei Patienten, welche Sertralin kombiniert mit einem MAO-Hemmer, einschliesslich dem selektiven MAO-B Hemmer Selegilin und dem reversiblen MAO-A-Hemmer Moclobemid, erhielten, sind schwere, manchmal fatale Reaktionen beschrieben worden (Serotonin-Syndrom).
Symptome einer Arzneimittelinteraktion zwischen einem selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer und einem MAO-Hemmer können sein: Hyperthermie, Rigidität, Muskelkrampf, vegetative Labilität mit möglicherweise raschen Schwankungen der Lebenszeichen, Veränderungen des Geisteszustandes einschliesslich Konfusionen, Reizbarkeit sowie extreme Agitiertheit mit Progression zu Delirium und Koma.
Deshalb sollte Sertralin nicht zusammen mit MAO-Hemmern oder innerhalb von 14 Tagen nach Beendigung einer Therapie mit MAO-Hemmern verabreicht werden. Aus dem gleichen Grunde muss nach Beendigung einer Sertralin-Therapie mindestens 14 Tage gewartet werden bis eine MAO-Hemmer-Therapie eingeleitet werden darf.

Andere serotoninerge Medikamente
Aufgrund einer möglichen pharmakodynamischen Interaktion darf Sertralin mit anderen Medikamenten, welche die serotoninerge neuronale Übermittlung verstärken, wie andere SSRIs, Tryptophan, Fenfluramin oder Sibutramin, nur mit Vorsicht verabreicht werden und es sollte wenn immer möglich auf eine solche Kombination verzichtet werden.
Therapieumstellung von anderen Medikamenten zur Behandlung der Depression, der Zwangsstörung oder der Panikstörung:
Es gibt wenig Erfahrung aus kontrollierten, klinischen Studien bezüglich des optimalen Zeitpunktes beim Wechsel von anderen Antidepressiva zu Sertralin, v.a. der Wechsel von einem langwirksamen Antidepressivum erfordert eine sorgfältige medizinische Abwägung.
Die allenfalls nötige behandlungsfreie Zwischenphase beim Wechsel von einem selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer zu einem anderen wurde nicht bestimmt (siehe «Vorsichtsmassnahmen/MAO-Hemmer»)

Aktivierung der Manie/Hypomanie
In Studien traten bei ungefähr 0,4% der mit Sertralin behandelten Patienten hypomanische oder manische Zustände auf.

Elektroschocktherapie
Es gibt keine klinischen Studien, welche Aussagen machen über Nutzen und Risiko der kombinierten Anwendung der Elektroschocktherapie und Sertralin.

Vigilität/Reaktionsbereitschaft
Klinische Studien haben gezeigt, dass Sertralin das psychomotorische Verhalten in der Regel nicht beeinflusst. Medikamente zur Behandlung der Depression, der Zwangsstörung oder der Panikstörung können jedoch die psychische oder physische Fähigkeit zur Durchführung von potentiell gefährlichen Handlungen, wie das Lenken von Fahrzeugen oder Bedienen von Maschinen, beeinträchtigen. Die Patienten sollten auf diese Gefahr entsprechend aufmerksam gemacht werden.
Sertralin soll bei Patienten, die ein Fahrzeug lenken oder Maschinen bedienen, nicht zusammen mit Benzodiazepinen oder anderen Beruhigungsmitteln verabreicht werden.

Epileptische Anfälle
Während den Studien wurde bei drei von ungefähr 4000 depressiven Patienten (ca. 0,08%) und bei vier von ungefähr 1800 zwangsneurotischen Patienten (ca. 0,2%) ein epileptischer Anfall beobachtet. Drei dieser Patienten waren Jugendliche, zwei davon litten unter epileptischen Anfällen, bei einem Patienten traten in der Familie epileptische Anfälle auf, keiner der Patienten stand unter einer Therapie mit Antikonvulsiva.
Patienten mit kontrollierter Epilepsie sollen vorsichtig überwacht werden. Wenn epileptische Anfälle auftreten, muss die Sertralin-Therapie auf jeden Fall abgebrochen werden.

Suizid
Da die Möglichkeit eines Suizidversuches während einer Depression und möglicherweise bis zur vollen Remission besteht, sollten die Patienten in den frühen Therapiephasen engmaschig überwacht werden.
Um das Risiko einer Überdosierung zu verkleinern, sollte die kleinstmögliche Menge verschrieben werden.

Abhängigkeit
In einer placebo kontrollierten, doppelblinden, randomisierten Studie zum Vergleich des Missbrauchspotentials von Gladem, Alprazolam und D-Amphetamin in Menschen induzierte Gladem im Gegensatz zu den zwei anderen Substanzen keine subjektiv-positiven Effekte, wie z.B. Euphorie oder Medikamenten-Vorliebe, die auf ein Missbrauchspotential hindeuten würden. Vor der Markteinführung von Gladem zeigte die klinische Erfahrung keinerlei Tendenz für ein Entzugssyndrom oder Medikamenten-Drangverhalten. In Tierstudien zeigt Gladem kein den Stimulantien oder Barbituraten (sedierend) ähnliches Missbrauchspotential.
Wie bei jedem ZNS-aktiven Medikament, sollte der Arzt die Patientengeschichte hinsichtlich Medikamentenmissbrauchs sorgfältig überprüfen und solche Patienten auf Zeichen von Missbrauch von Gladem überwachen (z.B. Toleranzentwicklung, Dosiserhöhung, Medikamenten-Drangverhalten).
Ein abruptes Absetzen von Sertralin kann zu Symptomen wie Schwindel, Parästhesien, Erregung, Angst, Konfusion, Tremor, Übelkeit und Schwitzen führen.
Um dies zu vermeiden, wird ein Ausschleichen der Therapie während ein bis zwei Wochen empfohlen. Es scheint sich dabei um einen Klasseneffekt der SSRIs zu handeln, der auf der Downregulation der Serotoninrezeptoren durch die SSRIs beruht. Die beschriebenen Symp­tome sind nicht Zeichen einer Suchtentwicklung.

Anaphylaktische Reaktionen
Über akute allergische Reaktionen (z.B. Bronchospasmus, Angioödeme, Urtikaria) wurde bei selektiven Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmern berichtet.

Anwendung bei Kindern
Mehr als 250 Kinder mit Zwangsstörungen wurden in abgeschlossenen oder noch laufenden Studien mit Sertralin behandelt. Das Sicherheitsprofil von Sertralin in diesen Studien und in Studien mit erwachsenen Patienten mit Zwangsstörungen ist vergleichbar. Die Wirksamkeit von Sertralin bei Kindern mit Depressionen und Panikstörungen wurde bis jetzt in kontrollierten Studien nicht untersucht.
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Sertralin bei Kindern unter 6 Jahren wurde nicht untersucht.

Anwendung bei älteren Patienten
Mehr als 500 ältere Patienten (über 65 jährige) sind in klinischen Studien behandelt worden, wobei die Wirksamkeit von Sertralin bei dieser Patientengruppe nachgewiesen werden konnte. Die Art und Häufigkeit der Nebenwirkungen bei älteren Patienten ist vergleichbar mit denjenigen jüngerer Patienten.

Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschaftskategorie C.
Reproduktionsstudien bei Ratten und Kaninchen wurden mit ungefähr der zwanzig-, resp. zehnfachen maximalen Humandosis (mg/kg) durchgeführt. Diese zeigten keine Anhaltspunkte für eine Teratogenität. Bei Dosen (mg/kg) von ungefähr 2,5-10 mal der maximalen Tagesdosis beim Menschen wurde unter Sertralin eine Verzögerung der fetalen Ossifikationen beobachtet. Diese Störungen sind wahrscheinlich auf eine Wirkung beim Muttertier zurückzuführen.
Bei mütterlicher peri- und postnataler Einnahme von niedrigen Dosen (mg/kg ungefähr 5mal maximale Dosis beim Menschen) nahm das neonatale Überleben ab. Eine ähnliche Wirkung auf das neonatale Überleben wurde auch für andere Antidepressiva beschrieben. Die klinische Bedeutung dieser Wirkung ist unbekannt.
Die Wirkung von Gladem auf die Schwangerschaft ist ungenügend untersucht, weshalb Frauen im gebärfähigen Alter Sertralin nur bei zwingender Indikation anwenden und ein geeignetes Verhütungsmittel einsetzen sollten.
Da laut einer kürzlich erschienenen Publikation unter einem anderen selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer das Risiko von Frühgeburten und anderen perinatalen Komplikationen im letzten Trimenon erhöht war, ist grundsätzlich auch bei Gladem mit dieser Möglichkeit zu rechnen.

Stillzeit
Es sind nur wenige Daten über die Sertralin-Konzentration in der Muttermilch vorhanden. Die Anwendung von Sertralin bei stillenden Frauen wird nicht empfohlen ausser, wenn der Arzt den Nutzen höher einstuft als das Risiko.

Unerwünschte Wirkungen

Die im folgenden aufgeführten Nebenwirkungen traten in Studien mit wiederholter Medikamenteneinnahme häufiger unter Sertralin als unter Placebo auf.

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Unerwünschte Wirkungen        % Patienten           
                              Sertralin     Placebo 
                              (N=1199)      (N=1207)
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Gastrointestinaltrakt                               
Nausea                        23,9%         10,6%   
Diarrhöe, weicher Stuhl       16,4%          8,6%   
Erbrechen                      4,1%          1,4%   
Dyspepsie                      5,4%          2,8%   
Anorexie                       2,9%          1,4%   
----------------------------------------------------
Psychiatrie                                         
Störung der Sexualfunktion                          
 beim Mann                    12,8%          1%     
Somnolenz                     12,4%          5,3%   
Schlaflosigkeit               13,5%          7,8%   
Nervosität                     3,6%          1,7%   
Erregung                       4,7%          3%     
Störung der Sexualfunktion                          
 der Frau                      1,5%          0,4%   
Gähnen                         1,3%          0,2%   
----------------------------------------------------
Zentralnervensystem                                 
Tremor                         9,3%          2,1%   
Schwindel                     10,4%          6,1%   
Kopfschmerzen                 18,8%         17,1%   
Zuckungen                      1,3%         <0,1%   
Hypoästhesie                   1,3%          0,5%   
----------------------------------------------------
Autonomes Nervensystem                              
Starkes Schwitzen              8,2%          2,5%   
Trockener Mund                14,4%          8,8%   
----------------------------------------------------
Herz/Kreislauf                                      
Herzklopfen                    3,2%          1,6%   
----------------------------------------------------
Allgemein                                           
Müdigkeit                      9,1%          7,0%   
Heisser Flush                  1,9%          0,4%   
Asthenie                       1%            0,2%   
----------------------------------------------------
Sinne                                               
Sehstörungen                   3,3%          2%     
----------------------------------------------------
Harntrakt                                           
Miktionsstörungen              1,2%          0,4%   
Nycturie                       0,7%         <0,1%   
----------------------------------------------------
Haut                                                
Hautausschlag                  1,8%          1,2%   
Purpura                        0,5%          0,2%   
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Vereinzelte Fälle von Akathisie wurden berichtet.
Seit der Markteinführung sind die folgenden Nebenwirkungen, die zeitlich mit der Sertralineinnahme korrelierten, jedoch möglicherweise ohne Kausalzusammenhang mit Gladem aufgetreten sind, spontan gemeldet worden:
Erbrechen, Bauchschmerzen, Bewegungsstörungen (wie extrapyramidale Symptome und Gang-Störungen), Konvulsionen, Konfusion, Menstruationsstörungen, Hyperprolaktinämie, Galaktorrhoe, Hautausschlag (einschliesslich seltene Meldungen von Erythema multiforme) und selten Pankreatitis und schwere Leberstörungen (einschliesslich Hepatitis, Gelbsucht und Leberversagen). Anaphylaktische Reaktionen (siehe «Vorsichtsmassnahmen»). Es wurde über Patienten mit Entzugserscheinungen berichtet. Selten wurden folgende Nebenwirkungen beobachtet, die von der Symptomatik der Grundkrankheit nicht immer unterschieden werden können: Parästhesie, depressive Symptome, Halluzinationen, aggressive Reaktion, Angst und Psychose.
Selten trat Hyponatriämie, manchmal mit Symptomen eines Hirnödems wie Verwirrtheit, Bewusstseinsstörung oder Krampfanfällen auf und schien reversibel nach Absetzen von Sertralin. Einige Fälle waren vermutlich verursacht durch das Syndrom der ungenügenden Sekretion des antidiuretischen Hormons. Die meisten der gemeldeten Fälle waren ältere Patienten und Patienten welche Diuretika und andere Medikamente einnahmen.

Labor
Unter Sertralin sank im Serum die Harnsäurekonzentration durchschnittlich ein wenig ab (ca. 7%). Das totale Cholesterol (ca. 3%) sowie die Triglyceride (ca. 5%) nahmen im Durchschnitt zu. Diese Veränderungen sind von minimaler klinischer Relevanz.
Selten wurde unter Sertralin ein asymptomatischer Anstieg der Transaminasen (SGOT, SGPT) im Serum beobachtet (ungefähr 0,8%). Gewöhnlich traten diese Störungen während den ersten 1-9 Therapiewochen auf und gingen nach Absetzen der Therapie prompt zurück.
Selten sind unter Sertralin Thrombozytopenien und/oder abnorme klinische Laborresultate beschrieben worden. Es wurde über mehrere Patienten berichtet, welche unter Sertralin abnorme Blutungen oder Purpura hatten. Der Kausalzusammenhang mit Sertralin ist jedoch unklar.
Das in den doppelblinden, placebokontrollierten Studien allgemein beobachtete Nebenwirkungsprofil bei Patienten mit Zwangsstörung und Panikstörungen war ähnlich wie das in den klinischen Studien beobachtete Nebenwirkungsprofil bei depressiven Patienten.

Interaktionen

MAO-Hemmer (z.B. Tranylcypromin)
(siehe Anwendungseinschränkungen: «Kontraindikationen», «Vorsichtsmassnahmen»).

Pimozid
Erhöhte Pimozidspiegel wurden in einer Studie mit einer tiefen Einzeldosis Pimozid (2 mg) bei gleichzeitiger Verabreichung von Sertralin gezeigt. Diese erhöhten Spiegel waren nicht mit Änderungen im EKG assoziiert.
Obschon der Mechanismus dieser Interaktion unbekannt ist, ist die gleichzeitige Verabreichung von Sertralin und Pimozid aufgrund des engen therapeutischen Fensters von Pimozid kontraindiziert.

Proteinbindende Medikamente
Da Sertralin an Plasmaproteine gebunden wird, muss eine mögliche Interaktion mit anderen plasmaproteinbindenden Medikamenten in Betracht gezogen werden (Diazepam, Tolbutamid und Warfarin siehe unten).

Diazepam, Tolbutamid
Mit den folgenden Medikamenten und Sertralin wurden pharmakokinetische Interaktionsstudien durchgeführt:
Die Verabreichung von Diazepam (Substrat von CYP 2C19) zusammen mit Sertralin 200 mg täglich zeigte eine statistisch signifikant stärkere Abnahme der Diazepam-Clearance in der Sertralingruppe (32%) als in der Placebogruppe (19%). Die Komedikation von Tolbutamid (Substrat von CYP 2C9 und 3A4) mit Sertralin 200 mg täglich führte zu einer statistisch signifikanten Senkung der Clearance von Tolbutamid (16%). Die klinische Bedeutung dieser Veränderungen ist nicht bekannt.

Cimetidin
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Cimetidin und Sertralin stieg die AUC von Sertralin um 50%, die Cmax um 24% und t½ um 26% durchschnittlich an. Die klinische Bedeutung dieser pharmakokinetischen Interaktion ist unbekannt. Für Patienten, die mit Cimetidin therapiert werden, wird jedoch eine strenge Kontrolle der Dosierung von Sertralin empfohlen.

Atenolol
Sertralin hat keinen Einfluss auf die beta-adrenerg blo­ckierende Wirkung von Atenolol.

Glibenclamid, Digoxin
Bei gleichzeitiger Verabreichung von Glibenclamid oder Digoxin mit Sertralin 200 mg täglich wurden in klinischen Studien keine Interaktionen beobachtet.

Warfarin
Die gleichzeitige Verabreichung von Sertralin 200 mg täglich mit Warfarin führte zu einer geringen, jedoch statistisch signifikanten Erhöhung der Prothrombinzeit (um 7,9%). Die klinische Bedeutung ist unbekannt. Bei Beginn oder Ende einer Sertralin-Therapie sollte die Prothrombinzeit sorgfältig überwacht werden.

ZNS-Sedativa und Alkohol
Die gleichzeitige Verabreichung von Sertralin 200 mg täglich potenzierte die Wirkung von Alkohol, Carbamazepin, Haloperidol oder Phenytoin auf die kognitive und psychomotorische Leistungsfähigkeit gesunder Probanden nicht. Gleichwohl wird die Einnahme von Sertralin zusammen mit Alkohol nicht empfohlen.

Interaktionen mit Cytochrom P450 2D6
Zahlreiche Antidepressiva, z.B. Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmer (einschliesslich Sertralin) und die meisten trizyklischen Antidepressiva, hemmen die biochemische Aktivität des Medikamentes metabolisierenden Iso-Enzyms Cytochrom P450 2D6 (Debrisoquin Hydroxylase). Dadurch können die Serumkonzentrationen von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln, welche primär durch CYP 2D6 metabolisiert werden, erhöht werden. Bei den Antidepressiva ist das Ausmass der Hemmung des Isoenzyms CYP 2D6 unterschiedlich. Deren klinische Bedeutung hängt von dem Grad der Hemmung und dem therapeutischen Index des mitverabreichten Medikamentes ab. Bei trizyklischen Antidepressiva wie Clomipramin und Desipramin sowie Klasse 1C Antiarrhythmika wie Propafenon und Flecainid handelt es sich um CYP 2D6 Substrate mit einem engen therapeutischen Index.
In Interaktionsstudien zeigten die Probanden, welche längere Zeit täglich 50 mg Sertralin eingenommen hatten, nur eine geringfügige Erhöhung der «Steady State-Serum-Konzentrationen» von Desipramin (ein Marker der CYP 2D6 Isoenzym-Aktivität). Die durchschnittliche Desipramin «Steady-State» AUC0-24 erhöhte sich bei gleichzeitiger Verabreichung von Gladem um 23-37%.

Medikamente, die mit anderen P450 Enzymen metabolisiert werden (CYP 3A3/4, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 1A2)

CYP 3A3/4: In vivo Interaktionsstudien zeigten, dass eine chronische Verabreichung von täglich 200 mg Sertralin den Metabolismus von Carbamazepin oder Terfenadin (Vorräte in Hausapotheken) nicht hemmt.
Die chronische Verabreichung von täglich 50 mg Sertralin hemmt ausserdem den über CYP 3A3/4 vermittelten Metabolismus von Alprazolam nicht. Die Resultate dieser Studien weisen darauf hin, dass Sertralin kein klinisch relevanter Hemmer von CYP 3A3/4 ist.
Sertralin ist ein schwacher Hemmstoff der CYP 2C Subfamilie.

CYP 2C9: Es gibt keine klinisch relevante Wirkung bei chronischer Verabreichung von täglich 200 mg Sertralin auf die Plasmakonzentration von Phenytoin bei Probanden.

CYP 2C19: Siehe Abschnitt Diazepam/Tolbutamid.

CYP 1A2: In vitro-Studien weisen darauf hin, dass Sertralin nur ein geringes oder kein Potential zur Hemmung von CYP 1A2 aufweist.

Lithium
In einer Placebo-kontrollierten Studie mit gesunden Probanden wurden die pharmakokinetischen Parameter von Lithium durch gleichzeitige Einnahme von Sertralin nicht signifikant verändert. Hingegen kam es in der Sertralin-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe zu einer Zunahme des Tremors, was auf eine mögliche pharmakodynamische Interaktion hinweist. Wie mit anderen Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmern ist Vorsicht geboten und die Patienten sind dementsprechend zu überwachen, wenn Sertralin gleichzeitig mit Medikamenten, die durch serotoninerge Mechanismen wirken können, wie z.B. Lithium, verabreicht wird.
Seit der Markteinführung wurden in Einzelfällen Erhöhungen des Lithiumspiegels unter Therapie mit Sertralin festgestellt, wobei der Mechanismus nicht klar ist.

Phenytoin (siehe auch «CYP 2C9»)
Eine placebo-kontrollierte Studie in gesunden Probanden weist darauf hin, dass die chronische Verabreichung von täglich 200 mg Sertralin keine klinisch bedeutsame Hemmung des Metabolismus von Phenytoin bewirkt. Es wird allerdings empfohlen, die Plasmakonzentrationen von Phenytoin im Anschluss an den Beginn einer Sertralintherapie zu überwachen, mit angemessenen Anpassungen der Phenytoindosis.

Sumatriptan
Aus der Post-Marketing Überwachung liegen seltene Meldungen über Patienten vor, die nach der Einnahme von Sertralin und Sumatriptan an Schwäche, Hyperreflexie, verminderter Koordinationsfähigkeit, Konfusion, Angst und Agitation gelitten haben. Diese Symptomatik weist auf ein Serotoninsyndrom hin. Wenn die gleichzeitige Anwendung von Sertralin und Sumatriptan klinisch gerechtfertigt ist, wird eine angemessene Überwachung der Patienten empfohlen (siehe «Vorsichtsmassnahmen»).

Serotoninerge Medikamente
Bis weitere Daten vorliegen, sollten serotoninerge Medikamente, wie zum Beispiel Tryptophan oder Fenfluramin, nicht zusammen mit Sertralin verabreicht werden (siehe «Vorsichtsmassnahmen»: «MAO Hemmer» und «Therapieumstellung von anderen Medikamenten zur Behandlung der Depression, der Zwangsstörung oder der Panikstörung»).

Postmarketing-Erfahrung
Seit der Markteinführung wurden isolierte, spontane Meldungen unerwünschter Ereignisse, die möglicherweise im Zusammenhang mit Medikamenteninteraktionen stehen, erhalten. Es ist allerdings nicht klar, ob diese unerwünschten Ereignisse auf die Sertralintherapie, auf eine Medikamenteninteraktion zwischen Sertralin und eine der nachfolgend aufgeführten Substanzen oder auf andere Ursachen zurückzuführen sind: Naproxen, Hydroxychloroquin, Ibuprofen, Acetaminophen, Propranolol, Clonazepam, Lachgas, Digoxin, Amiodaron, Paroxetin, Bupropion, Phenytoin, Phenobarbital, Metoclopramid, Dihydroergotamin, Zolpidem, Methylphenidat.
Klinische Studien haben jedoch keine klinisch signifikanten Effekte einer chronischen Verabreichung von 200 mg Sertralin täglich auf die Plasmakonzentration von Phenytoin und die Abwesenheit einer Interaktion zwischen 200 mg Sertralin täglich und Digoxin gezeigt (siehe «Interaktionen: Glibenclamid, Digoxin» und «Interaktionen: Medikamente, die mit anderen P450 Enzymen metabolisiert werden»).

Überdosierung

Anhand der vorliegenden Daten, hat Sertralin eine relativ grosse Sicherheitsmarge bei Überdosierung. Es liegen Berichte von Überdosierung bis zu 8 g ohne schwere unerwünschte Wirkungen vor. Nach Einnahme einer Überdosis Sertralin in Kombination mit anderen Medikamenten und/oder Alkohol traten Todesfälle auf. Deshalb sollte jede Überdosierung intensiv behandelt werden.
Es kann keine spezielle Therapie empfohlen werden. Ein spezielles Antidot für Sertralin gibt es nicht.
Die Atemwege sollen frei gehalten werden, eine angemessene Sauerstoffzufuhr muss gesichert sein und es soll beatmet werden. Aktivkohle, die zusammen mit einer kathartinsauren Substanz angewendet werden kann, ist gleich wirksam oder wirksamer als Erbrechen bzw. Magenspülung. Bei der Behandlung einer Überdosierung sollte dies in Betracht gezogen werden. Eine Überwachung des Herzens und der Vitalzeichen sowie allgemeine symptomatische und supportive Massnahmen werden empfohlen.
Aufgrund des grossen Verteilungsvolumens von Sertralin ist die forcierte Diurese, die Dialyse, die Hämoperfusion sowie die Austauschtransfusion wahrscheinlich unwirksam.

Sonstige Hinweise

Hinweise
Sertralin soll ausserhalb der Reichweite von Kindern aufbewahrt werden.

Haltbarkeit
Lagerung bei Raumtemperatur (15-25 °C). Gladem darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Verfalldatum verwendet werden.

IKS-Nummern

52783.

Stand der Information

Januar 2003.
RL88

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